Dr B. Zeevaert1, Prof B. Sadzot2, XXVI° Congrès de la Société d’ Electromyographie Palais des Congrès, Bruxelles 2002 Forme péronière d’une dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale, liée à une délétion chromosomique 4q35 Dr B. Zeevaert1, Prof B. Sadzot2, Dr M. Deprez3, Dr F. Wang1 1. Service d’électromyographie et de médecine de l’appareil locomoteur ; 2. Service de neurologie ; 3. Service de neuropathologie CHU du Sart-Tilman, Université de Liège

Cas clinique: Mme D.D., 57 ans Motifs de consultation apparition brutale d’un drop-foot bilatéral (gauche >> droite) faiblesse diffuse et évolutive des membres inférieurs depuis ±20 ans limitation du périmètre de marche : ± 200 mètres Antécédents héréditaires mère décédée (recours progressif à la chaise roulante) père décédé (pathologie pulmonaire) 1 frère décédé (infarctus myocardique), 1 sœur (bonne santé) 2 fils (sans plaintes) personnels tabac : 15 cigarettes/jour alcool : 4 à 5 bières/jour

Examen clinique Taille : 1,58 m; Poids : 70 kgs; dyspnée de déshabillage Obésité tronculaire, gérotoxon Marche : steppage bilatéral (drop-foot sévère à gauche, discret à droite) Manœuvres de Romberg, du serment et de Mingazzini : négatives ROT des membres supérieurs : très vifs ROT des membres inférieurs : achilléens abolis, rotuliens présents Réflexes cutanés plantaires : indifférents Pas d’anomalie relevée au niveau du segment facial à l’exception d’un réflexe de moue Conclusion : Signes neurologiques périphériques avec drop-foot prédominant à gauche en présence d’une abolition des réflexes achilléens Hospitalisation

Examen électromyographique Étude de la conduction sensitive Amplitude (µV) VCS (m/sec) Nerf sural droit 14 48,3 Nerf sural gauche 17 Nerf peroneus superficiel droit 8,5 53,2 Nerf peroneus superficiel gauche 13 Étude de la conduction motrice Amplitude (mV) VCM (m/sec) Bloc conduction Nerf peroneus droit 2,8 46,6 Aucun Nerf peroneus gauche 3,4 46,5 Nerf peroneus profundus droit 6,3 53,2 Nerf peroneus profundus gauche 1,4 54,2 Nerf tibialis droit 12,7 52,8 Nerf tibialis gauche 15,8 52,9

Examen électromyographique Ondes F 60 % 45,3 Réponses F S1 gauches 90 % 44,2 Réponses F S1 droites 100 % 43,2 Réponses F L5(S1) gauches 45,0 Réponses F L5(S1) droites Persistance Latence F-M Réflexe de Hoffmann pour la racine S1 0,1 32,2 Réflexe H S1 gauche 32,1 Réflexe H S1 droit Rapport H/M Latence H

Analyse quantifiée du tracé électromyographique interférentiel Jambier antérieur droit ( ) et gauche ( ) Relation T/A maximal versus T/A moyen (peak-ratio) Méthode du cloud B. Zeevaert, F.C Wang  Quantification ot the interferential electromyographic pattern (IEP) by usign a normative area defined by the maximal and the mean value of turns:amplitude ratio. J. Neurol., 249(suppl.1), 2002

Analyse quantifiée des potentiels d’unité motrice Surface Normative Durée moyenne polyphasique Jambier antérieur droit 5,9 msec 25 % Jambier antérieur gauche 3,7 msec 8 % Jumeau interne gauche 4,4 msec 0 % Pédieux gauche 4,4 msec 0 % Biceps brachial droit 7,8 msec 0 % Vaste latéral droit 9,2 msec 0 % Atteinte myogène à topographie huméro-péronière Relation entre le log(amplitude) et la durée moyenne des PUMs (Jambier antérieur droit)

Exploration complémentaire Biologie : normale sauf VGM : 99,6 (normale < 97, 8) CK totale : 139 ( 0-150); CK-MB : 14,7 (0-9); CK-MB/CK totale : 10,6 (0-5) ECG, échocardiographie, holter : normaux EEG : normal; IRM cervicale : discret canal cervical étroit Potentiels évoqués moteurs : normaux Biopsie musculaire : Vaste latéral gauche peu spécifique vacuole bordée unique évoquant une myopathie distale ou une myosite à inclusions biopsier un autre site plus atteint

Scanner musculaire membres inférieurs

Biopsie musculaire: jambier antérieur droit Signes de myopathie chronique dystrophique, sans caractère spécifique irrégularité de calibre des fibres excès de noyaux en position interne rares fibres basophiles en régénération Imuno-histochimie : dystrophine: normale sarcoglycanes a, b, g, d: normale mérosine : normale ubiquitine : normale dysferline : normale émérine : normale (HE, G.O. 200X, muscle congelé) Dystrophie musculaire tibiale de Udd (?)

Exploration familiale Fils (33 ans) réputé sain, pas de plaintes spontanées antécédents : hyperCKémie (hospitalisation antérieure en cardiologie : négative) interpellation : faiblesse diffuse présente depuis des années, examen clinique : amyotrophie facio-scapulo-humérale, scapula winging EMG : signes myogènes diffus Neveu (35 ans) faiblesse du bras droit EMG : signes myogènes biceps brachial droit Transmission autosomique dominante

Anamnèse et examen clinique complémentaires hypoacousie bilatérale larmoiement important Examen clinique amyotrophie topographie scapulo-péronière asymétrique jambiers antérieurs (G>>D) biceps brachiaux >> avant-bras (bras de Popeye) discret scapula « winging » à droite surtout ptôse abdominale inférieure (obésité tronculaire) signe de Beevor + Face visage inexpressif, sourire transversal, perte de la queue du sourcil

Conclusion Dystrophie musculaire héréditaire : transmission autosomique dominante topographie scapulo-péronière asymétrique (+ faciale) hypoacousie Analyse génétique du locus 4q35 par les sondes EcoRi et BlnI Délétion de la séquence répétitive D4Z4 au niveau du locus 4q35 créant un fragment anormalement court de 21kB caractéristique de la dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale de Landouzy-Déjérine

Dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale Myopathie de Landouzy et Dejerine (1885) Prévalence : 1 / 20000, > Transmission autosomique dominante ( pénétrance : 95% à 20 ans) Délétion séquence répétitive D4Z4 du chromosome 4q35 (95 % familles) Début entre 3 et 44 ans (deuxième décennie) Atteinte musculaire atrophiante, bilatérale, asymétrique, sélective et de sévérité variable face (orbiculaire des yeux et bouche) grand dentelé, biceps brachial, grand pectoral jambier antérieur respect : deltoïde, pédieux Atteintes associées : auditive, rétinopathie, arythmie cardiaque, épilepsie, retard mental Wijmenga C. et al.(1990) Location of facioscapulohumeral dystrohpy gene on chromosome 4. Lancet 336: 651-653

Critères diagnostics de la dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale début de la maladie au niveau des muscles faciaux ou de la ceinture scapulaire avec absence d’atteinte de la musculature extraoculaire, pharyngée, linguale et myocardique faiblesse faciale chez plus de 50% des membres d ’une famille atteinte hérédité autosomique dominante dans les cas familiaux signes d’affection myopathique à l’électromyogramme ou lors de la biopsie musculaire dans au moins un membre affecté sans caractère spécifique d’un diagnostic alternatif Padberg GW, Lunt PW, Koch M, Fardeau M (1991) Diagnostic criteria for facioscapulohumeral muscular dystrophy Neuromusc Disord 1(4) : 231-234 Tawil R, Figlewicz DA, Griggs RC et al.(1998) Facioscapulohumeral muscular dystrophy: a distinct regional myopathy with a novel molecular pathogenesis. Ann Neurol 43: 279-282

Dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale sans atteinte faciale Élargissement du spectre FSHD aux formes cliniques sans atteinte faciale Felice et al. (2000) FSH dystrophy 4q35 deletion in patients with facial-sparing scapular myopathy Neurology 54 : 1927-1931 van der Kooi et al.(2000) Extension of the clinical range of facioscapulohumeral dystrophy : report of six cases J Neurol Neurosurg Psychiatry 69 : 114-116 Felice et al. (2001) Unusual clinical presentations in patients harboring the facioscapulohumeral dystrophy 4q35 deletion Muscle & Nerve 24 : 352-356 Jardine et al.(1994) A scapular onset dystrophy without facial involvement: possible allelism with facioscapulohumeral muscular dystrophy Neuromusc.Disord. Vol4:N°5/6:477-482 Difficultés du diagnostic différentiel des syndromes scapulo-péroniers

Diagnostic différentiel des syndromes scapulo-péroniers Myogènes Dystrophie musculaire FSH Polymyosite Dystrophie myotonique de Steinert Myopathie congénitale Myopathie à némaline Myopathie centronucléaire Myopathie métabolique Déficience en maltase acide Dystrophie musculaire scapulopéronière Dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss Myopathies distales Myopathie distale AD de Gowers Dystrophie musculaire tibiale Myopathies distales AR à vacuoles bordées Neuro(no)gènes Amyotrophie spinale Syndrome Stark-Kaeser liée au chromosome 12 liée au chromosome 9p21.1-p12 Autres syndromes discutés Neuropathies périphériques Syndrome de Davidenkow (CMT 1)

Myopathie congénitale à némaline (NEM) Loci : NEM 1 : 1q21-q23 -tropomyosine (AD) NEM 2 : 2q21. 2-22 nébuline (AR) NEM 3 : 1q42.1 -actine (AD ou AR) NEM 4 : 9p13 -tropomyosine (AD) NEM 5 : 19q13 troponine T (AR) Début et sévérité clinique très variable CPK normales dans 90% des cas Forme débutant à l’âge adulte les moins sévères Aspect histologique commun : bâtonnets résidus de stries Z ( longueur:1 à 7 µm), prédominant dans le fibres de type 1, composés alpha actinine, actine, ... Trichrome de Gomori

Myopathie congénitale centronucléaire Locus chromosomique : 12q21 Protéine : MYF6 facteur de détermination musculaire Début dans la grande enfance ou à l ’âge adulte Faiblesse scapulo-péronière associée à des crampes des segments jambiers ophtalmoplégie faiblesse faciale CPK normaux ou faiblement augmentés Biopsie : irrégularité de taille des fibres, aspect de fibres en anneau et noyau centraux Forme adulte

Myopathie métabolique : déficience en maltase acide (acide a 1,4-glucosidase) Gravité proportionnelle activité enzymatique résiduelle : début néonatal (mort < 1 an) début petite enfance (mort entre 3 et 24 ans) début adulte Transmission AR, locus 17q23 Symptômes forme adulte: fatigue ou faiblesse proximale détresse respiratoire (1° symptôme : 30% des cas) hypertension pulmonaire atteinte focale : chef sternal Gd pectoral, adducteurs cuisse, amyotrophie paravertébraux EMG : signes myogènes + irritatifs potentiels de fibrillation, myotonie HE Biopsie : Myopathie vacuolaire Coloration PAS +

Dystrophie musculaire scapulo-péronière Locus : type 1 : 12q13.3-q15, transmission autosomique dominante type 2 : ?, transmission autosomique dominante début entre 20 et 58 ans atteinte initiale aux muscles péroniers avec progression asymétrique ascendante à la ceinture pelvienne et scapulaire mais respect de la face atteintes associées : décompensation cardiaque, atteinte auditive parfois phénotype très sévère avec : quadriplégie insuffisance respiratoire précoce mort subite CPK élevés (1 à 5 fois la normale) Biopsie : lésions dystrophiques avec des inclusions cytoplasmiques centrales ou sous-sarcolemmiques éosinophiles hyalines contenant de la desmine et de la dystrophine Wilhelmsen et al.(1996) Chromosome 12-linked autosomal dominant scapuloperoneal muscular dystrophy. Ann Neurol 39(4): 507-520

Dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss Deux formes : transmission récessive liée à l ’X ( Xp28, Emerine) transmission autosomique dominante ou récessive(1q21-1q23, lamins A/C) Triade symptomatique: rétractions musculo-tendineuses précoces (coudes, tendons d ’Achille et muscles cervicaux postérieurs); atrophie et faiblesse musculaire à topographie scapulo-péronière atteinte cardiaque caractéristique aboutissant au PCMK évolution stéréotypée en 10 à 15 ans troubles de l’automation ( fibrillation auriculaire, paralysie auriculaire) troubles de la conduction ( bloc partiel ou complet) dysfonction cardiaque Immuno-histochimie Emerine Sujet EMD Sujet normal Hodgson S et al (1986) A linkage study of Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Hum Genet 74(4): 409-416 Bonne GB et al. (1999) Mutations in the gene encoding lamin A/C cause autosomal dominant Emery Dreifuss muscular dystrophy. Nat Genet 21 : 285-288

Myopathie distale autosomique dominante de Gowers (MPD1) Locus chromosomique : 14q11.2-q13, gène candidat : chaîne a myosine cardiaque Transmission autosomique dominante, surtout en Allemagne et en Autriche Début précoce ( entre 1,5 et 25 ans) Atteinte musculaire: Initialement : muscles distaux des jambes (JA) et les muscles fléchisseurs du cou (SCM) et parfois les muscles faciaux Extension possible aux muscles des mains et des avant-bras (ext.commun des doigts) Évolution : extension proximale à la ceinture pelvienne (abducteurs et rotateurs de hanche) CPK discrètement élevés Biopsie musculaire : aspect dystrophique sans inclusion Laing NG et al.(1995) Autosomal dominant distal myopathy: linkage to chromosome 14 Am J Hum Genet 56 : 422-427

Dystrophie musculaire tibiale de Udd Locus chromosomique : 2q31, Titine : exon Mex6 (Mex 5 : site de fixation de la calpaïne 3) Transmission autosomique dominante Surtout en Finlande (prévalence > 5/100000) Début aux environs de la quarantaine Atteinte initiale des jambiers antérieurs Évolution lente : drop foot apparaît en 10 à 15 ans d’évolution Formes homozygotes : phénotype sévère (LGMD 2J) Biopsie : aspect dystrophique + vacuoles bordées fréquentes Haravuori et al. (1998) Assignment of the tibial muscular dystrophy locus to chromosome 2q31. Am J Hum Genet 62 : 620-626 de Sèze J, Udd B, Vermersch P(1999) La myopathie tibiale. Une forme rare de myopathie distale. Rev Neurol 155(4) : 296-305

Myopathie distale AR à vacuoles bordées : myopathie héréditaire à inclusions(HIBM2a) myopathie de Nonaka (HIBM2b) Locus chromosomique : 9p1-q1, transmission AR Surtout au Japon (prévalence 1 /1000000), touche aussi les juifs d’origine perse, kurde ou afghane début : adulte jeune (drop-foot) CPK modérément élevée ( < 5 X la normale) biopsie musculaire : nombreuses vacuoles bordées inclusions éosinophiles accumulation de protéine b-amyloïde et de protéine Tau hyperphosphorylées topographie: atteinte à début distal avec extension proximale respect du quadriceps et de la face ainsi que les muscles extra-oculaires, bulbaires,et respiratoires. Trichrome de Gomori HIBM2a Ikeuchi A. et al. (1997) Genes locus for autosomal recessive distal myopathy with rimmed vacuoles maps to chromosome 9. Ann Neurol 41 : 423-437

Conclusion Considérer le diagnostic de DMFSH en l’absence de signes faciaux évidents Le diagnostic différentiel des syndromes scapulo-péroniers et, dès lors, des myopathies distales doit inclure la dystrophie musculaire FSH Rechercher la présence de signes faciaux frustres