Traitements injectables Diabète de type 2 Traitements injectables

Notion de mémoire glycémique Commencer à traiter rapidement quand le patient est  » jeune » dans sa maladie Bénéfice acquis d’un bon équilibre glycémique…… même plusieurs années après (suivi UKPDS)

Régime hygiéno-diététique L’escalade thérapeutique du diabète de type 2 Régime hygiéno-diététique et activité physique Insuline byetta Régime hygiéno-diététique et activité physique Trithérapie orale Régime hygiéno-diététique et activité physique Bithérapie orale Régime hygiéno-diététique et activité physique Monothérapie orale Régime hygiéno-diététique et activité physique Régime hygiéno-diététique et activité physique Halimi S. Nouvelles stratégies thérapeutiques dans le diabète de type 2?. Presse Med 2005; 34:1287-92

PLUS TÔT  Seuil HbA1c = 6% PLUS VITE  BITHERAPIE HbA1c ≥ 6,5 % PLUS FORT  TRITHERAPIE HbA1c ≥ 7 % ou INSULINE

Tiercé gagnant 1/ Améliorer le contrôle glycémique 2/ Réduire les hypoglycémies 3/ Réduire la prise de poids

QUIZ BYETTA VRAI ou FAUX

Byetta appartient à la classe des INCRETINES VRAI ou FAUX Byetta appartient à la classe des INCRETINES

Byetta a le même mode d’action que le Januvia en plus puissant VRAI ou FAUX Byetta a le même mode d’action que le Januvia en plus puissant

VRAI ou FAUX Byetta est l’analogue de GLP1 résistant à la dégradation enzymatique naturelle

Byetta a une action essentielle sur la glycémie post-prandiale VRAI ou FAUX Byetta a une action essentielle sur la glycémie post-prandiale

Byetta n’agit qu’après une prise alimentaire VRAI ou FAUX Byetta n’agit qu’après une prise alimentaire

Byetta ouvre l’appétit par un effet sur le SNC VRAI ou FAUX Byetta ouvre l’appétit par un effet sur le SNC

Byetta est une alternative à l’insulinothérapie VRAI ou FAUX Byetta est une alternative à l’insulinothérapie

Byetta favorise la sécrétion d’insuline VRAI ou FAUX Byetta favorise la sécrétion d’insuline

Byetta peut être utilisée seulement si HbA1c ≥8,5% VRAI ou FAUX Byetta peut être utilisée seulement si HbA1c ≥8,5%

Byetta doit être administrée en 2 injections/jour VRAI ou FAUX Byetta doit être administrée en 2 injections/jour

Le patient sous Byetta est obligé de prendre un petit déjeuner VRAI ou FAUX Le patient sous Byetta est obligé de prendre un petit déjeuner

L’injection de Byetta doit être faite 1 heure avant le repas VRAI ou FAUX L’injection de Byetta doit être faite 1 heure avant le repas

Byetta : l’effet secondaire notable est la diarrhée VRAI ou FAUX Byetta : l’effet secondaire notable est la diarrhée

VRAI ou FAUX Byetta = la longueur d’aiguille doit être adaptée selon le morphotype du patient

Byetta réduit la sécrétion post prandiale de glucagon VRAI ou FAUX Byetta réduit la sécrétion post prandiale de glucagon

Utilisé en trithérapie, le Byetta ne provoque pas d’hypoglycémie VRAI ou FAUX Utilisé en trithérapie, le Byetta ne provoque pas d’hypoglycémie

VRAI ou FAUX Pour utiliser le stylo Byetta, il faut une aiguille spécifique Lilly

BYETTA

”L’effet incrétine” est diminué dans le diabète de Type 2 Sujets contrôle Diabètiques de Type 2 Glucose per os 20 20 Isoglycémie par glucose IV 15 15 glycémie (mmol/L) Venous plasma glucose (mmol/L) 10 10 5 5 L’effet incrétine est diminué dans le diabéte de type 2 A glycémie égale, une charge glucidique entraîne une plus grande réponse insulinique si elle est donnée par voie orale que par voie veineuse. On appelle ce phénomène “l’effet incrétine” parce qu’il est attribué à la libération d’incrétines qui a lieu après une charge glucidique orale, mais pas après une charge intraveineuse 1-3 Chez l’homme et dans des modèles animaux, des études ont démontré que les incrétines GLP-1 et GIP sont responsables de la plus grande partie de cet “effet incrétine” 2 Chez le diabétique de type 2, l’effet incrétine est diminué (n=14) en comparaison au sujet métaboliquement sains (n=8).4 Sur ces graphiques, le profil glucidique obtenus après charge orale ou IV étaient très semblables aussi bien chez les sujets sains que chez les diabétiques 4 En bas de la diapositive, la stimulation de la sécrétion des cellules bêta qui se traduit par une augmentation des concentrations d’insuline immunoréactive (IR) : le pic d’augmentation d’insuline plasmatique est retardé et diminué, et l’effet incrétine nettement moins important chez le diabétique de type 2, 6 –10 –5 60 120 180 –10 –5 60 120 180 80 80 Effet incrétine Normal Effet incrétine diminué 60 60 Insuline IR (mU/L) Insulin (mU/L) 40 40 * 20 * 20 –10 –5 60 120 180 –10 –5 60 120 180 Temps (min) Temps (min) *p≤0.05. Adapted from Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46–52. References: 1. Vilsbøll T, Holst JJ. Incretins, insulin secretion and type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2004;47:357–366.  2. Brubaker PL, Drucker DJ. Minireview: Glucagon-like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas, gut, and central nervous system. Endocrinology. 2004;145:2653–2659. 3. Holst JJ, Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004;287:E199–E206. 4. Drucker DJ. Biological actions and therapeutic potential of the glucagon-like peptides. Gastroenterology. 2002;122:531–544. 5. Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372. 6. Nauck M, Stöckmann F, Ebert R, et al. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia. 1986;29:46–52.

Régulation glycémique et incrétines Ingestion d’aliments  Insuline Glucose dépendant par les cellules β (GLP-1)  Captage et stockage de glucose dans le muscle et le tissu adipeux Tube digestif Pancréas Cellules β Cellules A GLP-1 actives Libération des incrétines par le TD Contrôle du glucose plus stable Les incrétines (GLP-1 et GIP) ont un rôle régulateur sur l’homéostasie du glucose au travers de ses effets sur les cellules b. La présence d’aliments dans le TD stimule rapidement la libération d’incrétines : GLP-1 est libéré par les cellules du TD distal (iléon et colon), et le GIP par les cellules K du TD proximal (duodénum).1,2 Ensemble, ces incrétines ont plusieurs actions bénéfiques parmi lesquelles la réponse insulinique des cellules b du pancréas et la diminution de la production de glucagon par les cellules a du pancréas quand la glycémie s’élève 3,4 L’augmentation de l’insuline améliore la captation du glucose par les tissus périphériques (muscle et tissu adipeux) . L’association de l’augmentation de l’insuline et de la diminution du glucagon diminue la production hépatique de glucose.5  Libération de glucose dans le sang par le foie Glucagon Glucose dépendant par les cellules Alpha (GLP-1) Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580–586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.

BYETTA® (exénatide) mime plusieurs effets glucorégulateurs du GLP-1 Cerveau : Réduit la prise alimentaire Estomac : Ralentit la vidange gastrique Foie : Réduit la production hépatique de glucose Cellules bêta du pancréas : Stimule de façon glucodépendante la sécrétion d’insuline Cellules alpha du pancréas : Réduit la sécrétion postprandiale de glucagon Edwards CM et al. Exendin-4 reduces fasting and postprandial glucose and decrease energy intake in healthy volunteers. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001; 281(1):E155-161.

Étude de non-infériorité: exénatide vs insuline glargine Exénatide: un contrôle glycémique comparable à l’insuline glargine Population I T T Variation de l’HbA1C (%) à 26 S exénatide 10µg 2/j (n=275) Insuline glargine titrée sur la GJ (n=260) 0.0 60 48% 50 46% DISCUSSION L’HbA1c a baissé significativement de l’inclusion à la Semaine 26 dans les 2 bras de traitement. Un pourcentage similaire de patients dans les 2 bras de traitement (46% des patients du groupe exénatide et 48% des patients du groupe insuline glargine) a atteint l’objectif d’HbA1c <7% ( différences statistiquement non significatives) CONTEXTE Cette étude randomisée ouverte de phase 3 a comparé les effets de l’exénatide et de l’insuline glargine sur l’équilibre glycémique chez des patients diabétiques de type 2 qui n’étaient pas suffisamment équilibrés par l’association MET/SU aux doses efficaces maximales. L’équilibre glycémique était évalué par la mesure du taux d’HbA1c. L’objectif principal de l’étude était de montrer la non-infériorité, sur la baisse du taux d’HbA1c avec une marge supérieure de 0,4%. La non-infériorité a été démontrée avec une différence entre traitement de -0,016 % d’HbA1c [IC95% -0,161 à 0,129%] en analyse per protocole. L’analyse en ITT a confirmé ces résultats. Les patients ont été randomisés dans deux bras de traitement. Un bras a reçu exénatide 5 µg 2x/j pendant 4 semaines puis la dose a été augmentée à 10 µg 2x/j pour le reste de l’étude. Le deuxième bras a reçu de l’insuline glargine à la dose initiale de 10 UI par jour (U/j) qui a ensuite été titrée par les patients en fonction d’un algorithme pour atteindre un objectif glycémique à jeun <1 g/l (5,6 mmol/l) lors d’une mesure quotidienne de glycémie capillaire. Les patients avaient entre 30 et 75 ans et étaient traités avec des doses efficaces maximales stables de MET et SU depuis au moins 3 mois avant la sélection. Les critères généraux d’inclusion comprenaient une HbA1c entre 7,0 et 10,0% et un IMC >25 kg/m2 et <45 kg/m2. La proportion de patients atteignant une HbA1c<7% était un critère secondaire évalué sur la population ITT, il n’y avait pas de différence significative entre les 2 groupes. -0.5 40 % ∆ HbA1c % Patients atteignant une HbA1c ≤ 7% 30 -1.0 20 -1.1% -1.1% 10 -1.5 Population Par Protocole % Patients atteignant une HbA1c ≤ 7% à 26 S exénatide 10µg 2/j (n=228) Insuline glargine titrée sur la GJ (n=227) Avis de transparence : exénatide émis le 28 février 2007 Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569.

Administration de BYETTA® Stylo pré-rempli: 60 doses pour 30 jours de traitement 2 dosages : 5µg et 10µg 2 injections sous cutanées/ jour

Administration de BYETTA® En pratique : un dosage fixe – pas de titration 5µg ou 10µg (2x/J) Pas d’adaptation des doses La dose d’exénatide® n’a pas à être adaptée, ni aux repas, ni à l’activité physique et ni aux résultats de l’auto-surveillance glycémique. L’auto surveillance peut cependant s’avérer nécessaire pour ajuster la dose de sulfamide hypoglycémiant.

Administration de BYETTA® Exemple d’horaires d’injection de BYETTA.

Effets indésirables Risque d’hypoglycémie accru en association aux sulfamides Réaction cutanée au point d’injection Rares cas de pancréatite aigue Aggravation d’un insuffisance rénale chronique

Interactions médicamenteuses Surveillance étroite de l’INR chez les patients traités par anticoagulants oraux lors de l’initiation et de l’augmentation de dose Certains antibiotiques IPP (Gastro-résistance) Pas d’effet d’exénatide sur la pharmacocinétique de la metformine, ni sur celle des sulfamides. Les médicaments à fenêtre thérapeutique étroite, nécessitant une surveillance clinique importante, ou dont l’efficacité dépend du seuil de concentration tels que certains antibiotiques doivent toujours être pris au moins une heure avant l’injection d’ exénatide. Si de tels médicaments doivent être administrés avec de la nourriture, les patients doivent être informés qu’ils doivent, si possible, les prendre au cours d’un repas non précédé d’une injection d’exénatide. Chez les patients traités par anticoagulants oraux (warfarine et/ou des dérivés de la coumarine) l’INR devra être étroitement surveillé lors de l’initiation et de l’augmentation de dose. Des cas d’augmentation de l’INR et quelques cas associés à des saignements ont été rapportés. Les formes gastro-résistantes contenant des substances sensibles à la dégradation au niveau de l’estomac, telles que les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP, traitement anti-ulcéreux, diminue la sécrétion acide gastrique, ex Mopral®, Lanzor®, Pariet®, Inipomp®….) sont à prendre une heure avant l’injection, ou plus de 4 heures après. Autres commentaires : Aucun effet cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique de la MET ou des SU hypoglycémiants n’est attendu avec exénatide. Par conséquent, aucun horaire particulier concernant la prise de ces médicaments par rapport à l’injection d’ exénatide n’est pas recommandé (RCP)

Gila Monster / Le Monstre de Gila (Heloderma Suspectum)