Point de vue du clinicien Les Antirétroviraux chez le Co-infecté (VIH-VHC) en 2012 : aspects cliniques, observance, tolérance et aspects pharmacologiques Point de vue du clinicien  Lionel PIROTH CHU DIJON, Université de Bourgogne SFLS Lyon Avril 2012

Problématique: antirétroviraux et foie Le traitement antirétroviral permet de ralentir la progression de la fibrose C et améliore le devenir clinique des patients co-infectés VIH-VHC Valable pour tous les stades de l’infection/maladie ! * Test de Log-rank Mortalité globale et hépatique selon le traitement antirétroviral 1 (Courbe de survie de Kaplan Meier) 1- Qurishi N et al. Effect of antiretroviral therapy on liver-related mortality in patients with HIV and hepatitis C virus coinfection. Lancet. 2003;362(9397):1708-13.

Problématique: antirétroviraux et foie Revue de la littérature des principales études (n=140) ayant examiné la toxicité hépatique liées aux ARV chez les patients VIH. MVC RGV Integrase Inhibitors Adapté de “Antiretroviral drugs and liver injury”. Soriano, V et al. AIDS 2008. 22(1):1-13 3

Problématique: antirétroviraux et foie Toxicité hépatique et VIH

Problématique: antirétroviraux et foie Insuffisance hépatique indinavir saquinavir + ritonavir lopinavir fosamprénavir Légère (Child 5-6) Réduction de dose à 600 mg toutes les 8 heures Pas d’adaptation posologique A utiliser avec précaution 700 mg 2 fois/j + 100 mg 1 fois/j Modérée (Child 7-9) 450 mg 2 fois/j Sévère (Child 10-15) Aucune donnée disponible Contre-indiqué 300 mg 2 fois/j Insuffisance hépatique atazanavir + ritonavir tipranavir darunavir Légère (Child 5-6) Pas d’étude disponible À utiliser avec précaution A utiliser avec précaution Pas d’adaptation posologique (patients non naïfs) Modérée (Child 7-9) Contre-indiqué Sévère (Child 10-15) Aucune donnée

Problématique: antirétroviraux et foie Insuffisance hépatique efavirenz efavirenz en association fixe névirapine étravirine Légère (Child 5-6) Pas d’adaptation posologique Pas d’adaptation posologique Modérée (Child 7-9) Sévère (Child 10-15) Contre-indiqué Aucune donnée disponible Non recommandé Insuffisance hépatique Antagoniste des récepteurs CCR5 maraviroc Inhibiteur d’intégrase raltégravir Inhibiteur de fusion enfuvirtide Légère (Child 5-6) Données limitées A utiliser avec précaution 150 mg, 300 mg ou 600 mg 2 fois/j en fonction des interactions avec les traitements antirétroviraux et les autres médicaments co-administrés Pas d’adaptation posologique Absence de donnée ou donnée limitée Modérée (Child 7-9) Sévère (Child 10-15) Aucune donnée disponible

Problématique: il faut aussi traiter le VHC ! Best of en hépatologie 2007 www.hepatonews.com Problématique: il faut aussi traiter le VHC ! Répondeurs 1 Suivi prospectif de 383 co-infectés VIH-VHC inclus dans l’essai RIBAVIC Suivi médian de 60 mois Analyse de la survenue d’une atteinte hépatique terminale (décompensation cirrhotique, carcinome hépatocellulaire, transplantation hépatique, décès lié au foie) 0,95 p = 0,02 0,90 Non répondeurs 0,85 Bani-Sadr F et al, Clinical Infectious Diseases 2008; 46:768–774 Berenguer JR et al. hepatitis C virus.Hepatology. 2009 7

Problématique: il faut aussi traiter le VHC ! Incidence Annuelle « Hépatotoxicité » Etude rétrospective, 132 pts, RVS 35% Incidence/an, selon SVR p<0,001 p=0,003 Le risque d’hépatotoxicité au cours des TT ARV est plus important en présence d’une infection virale C. Etude Espagnole : Les événements hépatiques étudiés selon Réponse au TT antiVHc et selon degré de fibrose (mésuré par élastométrie). N = 132.(66%♂, 38 ans en moyenne). SVR =33%. Fibrose avancée (Cut Off 9.5 Kp réf M.Ziol) 40 % après TT Ifn (initialement 69). 49 Episodes d’hépatotoxicité au cours des 35 mois de suivi (9,7 Even /Mois) après TT Ifn. Incidence Annuelle des événements hépatiques > Chez les patients sans SVR : 12,9% Vs 3,1 p<0,001 Incidence Annuelle des événements hépatiques > Chez les patients avec Fibrose significative : 14,4% Vs 7,6 %p:0,003. Traitements impliqués dans les événements hépatiques : Staudine, didanosine (40%). Nevirapine 30%, Efavirenz 11%.IP 8%. Traitements impliqués dans les événements hépatiques : Stavudine, didanosine (40%), Nevirapine 30%, Efavirenz 11%.IP 8%. Labarga et al, JID 2007 8

Problématique: antirétroviraux et traitements anti-VHC 216 Problématique: antirétroviraux et traitements anti-VHC BOCEPREVIR: interactions PK réciproques avec certains ARV Effets du BOC sur composés associés Effets des composés associés sur BOC 500 400 300 200 100 MDZ PEG-IFN TFV EFV KCZ RTV qd RTV bid PEG-IFN TFV EFV 277 % 530 % 99 % 132 % 105 % 120 % 111 % 141 % 231 % 73 % 81 % 82 % 66 % 100 % 88 % 108 % 92 % % Comparaison des rapports estimés de Cmax  et ASC  à l’état d’équilibre/référence + BOC ou + composé susceptible d’interagir Kasserra C, CROI 2011, Abs. 118 9

Problématique: antirétroviraux et traitements anti-VHC 219 Problématique: antirétroviraux et traitements anti-VHC TELAPREVIR: interactions PK réciproques avec certains ARV Comparaison des rapports estimés de Cmin  Cmax  et ASC  à l’état d’équilibre/référence + TVR ou + composé susceptible d’interagir (Etude C134) Effets du TVR sur composés associés Effets des composés associés sur TVR 200 150 100 50 Etude EFV + EFV + TFV + TFV + EFV + TDF TVR x 3/j TVR x 2/j TVR x 3/j TVR x 2/j 82 % 90 % 76% 85 % 89 % 80% 110 % 117 % 122 % 106 % 124 % 53 % 100 % 80 % % Van Heeswijk R, CROI 2011, Abs. 119 10

Problématique: antirétroviraux et traitements anti-VHC 165 Problématique: antirétroviraux et traitements anti-VHC Synthèse des interactions PK réciproques entre IP/r anti-VIH et IP anti-VHC A titre indicatif, TVR majore de 85 % les Cmin d’ATV alors que DRV/r baisse de 35 % les Cmin de BOC et de 32 % les Cmin de TVR Effets du BOC ou TVR sur les Cmin des IP/r associés Effets des IP/r associés sur les Cmin de BOC ou TVR 200 150 100 50 185 % 58 % 44 % 114 % 68 % 70 % 48 % ATV/r DRV/r APV/r LPV/r 51 % 41 % 57 % 82 % 65 % 43 % Sens de l’interaction + - 85 % Hulskotte E, CROI 2012, Abs. 771LB ; Van Heeswijk R, CROI 2011, Abs. 119

Problématique: antirétroviraux et traitements anti-VHC Antiretroviral drugs Telaprevir based triple therapy Boceprevir based triple therapy Nucleos(t)idic inhibitors of the HIV reverse transcriptase (NTI) Zidovudine a Stavudine b Didanosine Lamivudine Emtricitabine Abacavir c Tenofovir Non nucleosidic inhibitors of the HIV reverse transcriptase (NNTI) Nevirapine ? Efavirenz d ? e Etravirine Boosted HIV Protease Inhibitors (PI/r) Lopinavir Fosamprenavir Atazanavir Darunavir Integrase Inhibitors (II) Raltegravir Entry Inhibitors Maraviroc Possible association Possible association under reserves Discouraged or contra-indicated association a increased risk of anemia b risk of lactic acidosis enhanced by ribavirin association c suspected interaction with ribavirin, even though still debated – does not preclude its use if needed d need to increase telaprevir dosage to 1125 mg tid e slight reduction of boceprevir AUC and Cmax, but 44% decrease of its Cmin, with unclear clinical implications - avoid  Limitations des possibilités thérapeutiques et/ou  Impact potentiel en termes de sélection de résistances du VIH ou du VHC? + le problème des traitements de substitution

Problématique: antirétroviraux et traitements anti-VHC Antiretroviral drugs XX based triple therapy Nucleos(t)idic inhibitors of the HIV reverse transcriptase (NTI) Zidovudine Stavudine Didanosine Lamivudine Emtricitabine Abacavir c Tenofovir Non nucleosidic inhibitors of the HIV reverse transcriptase (NNTI) Nevirapine ? Efavirenz d ? e Etravirine Boosted HIV Protease Inhibitors (PI/r) Lopinavir Fosamprenavir Atazanavir Darunavir Integrase Inhibitors (II) Raltegravir Entry Inhibitors Maraviroc Possible association Possible association under reserves Discouraged or contra-indicated association a increased risk of anemia b risk of lactic acidosis enhanced by ribavirin association c suspected interaction with ribavirin, even though still debated – does not preclude its use if needed d need to increase telaprevir dosage to 1125 mg tid e slight reduction of boceprevir AUC and Cmax, but 44% decrease of its Cmin, with unclear clinical implications - avoid Perspectives de traitement sans la bithérapie interféron pégylé – ribavirine?

Le paradigme + Traitement anti-VHC et …. Pas de HAART / HAART « cool » + HAART Impact favorable du contrôle de le réplication VIH sur la maladie VHC Traitement anti-VHC long – risque viroclinique Efficacité incertaine (<40% génotypes 1-4) Interactions médicamenteuses limitées Patients anciennement infectés avec plusieurs lignes thérapeutiques antirétrovirales

La réalité épidémiologique Cohorte Suisse: causes de mortalité 2005-2009 Ruppik M et al. 18th CROI; 2011: Abst 789.

Faire évoluer le paradigme? Traitement anti-VHC et …. + HAART Pas de HAART / HAART « cool » nouveaux patients à venir « naïfs » avec plus de solutions thérapeutiques risque VHC > VIH (?) chez patients régulièrement suivis traitement anti-VHC « court »  plus grande efficacité des nvx traitements Interactions médicamenteuses nombreuses

Risque de moindre efficacité du traitement anti-VHC? Faire évoluer le paradigme? Traitement anti-VHC et …. Risque de moindre efficacité du traitement anti-VHC? + HAART Pas de HAART / HAART « cool » nouveaux patients à venir « naïfs » avec plus de solutions thérapeutiques risque VHC > VIH (?) chez patients régulièrement suivis traitement anti-VHC « court »  plus grande efficacité des nvx traitements Interactions médicamenteuses nombreuses

RVS 12 semaines après la fin du traitement Faire évoluer le paradigme? RVS 12 semaines après la fin du traitement 20 40 60 80 100 % Total Total 80 71 69 74 TELAPREVIR Etude 110 (patients naïfs) 50 50 45 33 5/7 11/16 11/14 27/37 2/6 4/8 4/8 10/22 Telaprevir + PEGIFN-Ribavirin PEGIFN-Ribavirin No HAART Efavirenz-tenofovir-emtricitabine Boosted atazanavir-tenofovir-emtricitabine or lamidudine Dieterich D et al, CROI 2012

Faire évoluer le paradigme? Recommandations rapport experts 2010 Recommandations rapport experts 201…. Possibilité selon les cas de traitements antirétroviraux suboptimaux « de couverture » permettant un traitement optimal anti-VHC Permettant lui-même ensuite un traitement optimal de l’infection VIH A évaluer - réévaluer