Les Lymphomes associés au VIH en 2006 François Boué Hôpital Antoine Béclère CLAMART

Evolution de l’incidence des lymphomes non hodgkiniens systémiques entre 1993-1994 et 1997-1998

Epidémiologie L’incidence des lymphomes semble liée au niveau d’immunosuppression A CD4 égaux: Sont associés: Pas d’évènement SIDA Charge virale < 500 <=> HAART dans les six derniers mois Drogues IV OR 0,47(0,2-1,06) Bonnet CID fev 2006

Epidémiologie L’incidence des lymphomes semble liée au niveau d’immunosuppression A CD4 égaux: Ne sont pas associés: HBV HCV Antiherpétiques <=> Infection herpétiques NS Bonnet CID fev 2006

Epidémiologie Les lymphomes restent la principale cause de mortalité des patients infectés par le VIH:

Lewden C, Salmon D, Morlat P, Bevilacqua S, Jougla E, Bonnet F, Heripret L, Costagliola D, May T, Chene G. Causes of death among human immunodeficiency virus (HIV)-infected adults in the era of potent antiretroviral therapy: emerging role of hepatitis and cancers, persistent role of AIDS. Int J Epidemiol. 2004 Nov 23

Pronostic La survie des patients atteints de lymphome s’est améliorée

Pronostic Pourquoi? Les patients se présentent avec des CD4 plus élevés

Pronostic Pourquoi? Les patients se présentent avec des CD4 plus élevés Le mode de présentation ne semble pas se modifier significativement Envahissement médulaire Formes extranodales

Pronostic Pourquoi? Les patients se présentent avec des CD4 plus élevés Le mode de présentation ne semble pas se modifier significativement Les types histologiques n’ont que peu changé: Mais moins d’ immunoblastiques

Pronostic Pourquoi? Le traitement?

Pronostic Pourquoi? Le traitement? Les anti rétroviraux? L’utilisation des ARV pendant l’induction: Discutée par le NCI Pratiquée par tous les autres

Fig 2. Overall survival Sparano, J. A. et al. J Clin Oncol; 22:1491-1500 2004

Pronostic Pourquoi? Le traitement? La chimiothérapie? CDE EPOCH CHOP ACBVP

Pronostic Pourquoi? Le traitement? La chimiothérapie: CDE J1-J28 Doxo 12,5 mg/m2/j X 4j Cyclo 200mg/m2/j X4j Etoposide 60mg/m2/j X4J CR 44% (30-58) OS 2ans 45% ( 20-58)

Pronostic Pourquoi? Le traitement? La chimiothérapie: EPOCH “dose adjusted”NCI Doxo 10mg/m2/j X4j Etoposide 50mg/m2/J X4j Vincristine 0,4mg/m2/J X4j Cyclo bolus J5 en fonction CD4 >100 => 374mg/m2 CD4<100 => 187 mg/m2 Ajuste en fonction nadir PNN > 500 h 187 mg PNN < 500 ,187 mg PDN 60mg/m2 X5 GCSF

Pronostic Pourquoi? Le traitement? La chimiothérapie: EPOCH “dose adjusted”NCI CR = 74% ( 58-87) OS à 53 mois 60%

Pronostic Pourquoi? Le traitement? La chimiothérapie: CHOP avec Doxo liposomale 24 patients CR = 75% Liposome-Encapsulated Doxorubicin in Combination With Standard Agents (cyclophosphamide, vincristine, prednisone) in Patients With Newly Diagnosed AIDS-Related Non-Hodgkin's Lymphoma: Results of Therapy and Correlates of Response Alexandra M. Levine, Anil Tulpule, Byron Espina, Andy Sherrod, William D. Boswell, Robert D. Lieberman, Bharat N. Nathwani, Lauri Welles Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 13 (July 1), 2004: pp. 2662-2670 © 2004 American Society of Clinical Oncology

Fig 1. Overall survival of all patients (N = 24) treated with combination therapy with liposomal doxorubicin (Myocet; Medeus Pharma Ltd, Herts, UK), cyclophosphamide, vincristine, and prednisone Levine, A. M. et al. J Clin Oncol; 22:2662-2670 2004

Pronostic Pourquoi? Le traitement? La chimiothérapie? L’intensification?

Pronostic Intensification: Intensive sequential chemotherapy with hematopoietic growth factor support for non-Hodgkin lymphoma in patients infected with the human immunodeficiency virus Régis T. Costello, Hacène Zerazhi, Aude Charbonnier, Jean-Marc Schiano de Colella, Claude Alzieu, Isabelle Poizot-Martin, Rolande Cohen, Valérie-Jeanne Bardou, Luc Xerri, Daniel Olive, Meyer Nezri, Gérard Lepeu, Jean-Albert Gastaut Cancer Volume 100, Issue 4, 2004. Pages 667-676 first course of cyclophosphamide (Cy), vincristine, and prednisone; followed by 3 courses of high-dose Cy (2000 mg/m2), doxorubicin (Doxo; 50 mg/m2), vincristine, and prednisone (modified high-dose CHOP); 1 course of high-dose methotrexate (MTX; 8000 mg/m2); and 1 course of high-dose cytarabine (8000 mg/m2). 38 patients CR = 60% OS à 40 mois = 43%

Pronostic Intensification: High-dose therapy plus autologous hematopoietic stem cell transplantation for human immunodeficiency virus (HIV)-related lymphoma: results and impact on HIV disease Jean Gabarre, Anne-Geneviève Marcelin, Nabih Azar, Sylvain Choquet, Vincent Lévy, Yves Lévy, Roland Tubiana, Frédéric Charlotte, Françoise Norol, Vincent Calvez, Michele Spina, Jean-Paul Vernant, Brigitte Autran, Véronique Leblond [haematologica] 2004;89:1100-1108 14 Patients en rechute

Pronostic Rituximab: Trois Essais Deux essais non comparatifs R-CDE (Tirelli - Sparano) R-CHOP ( ANRS) Un Essai comparatif R-CHOP vs CHOP ( AMC - Kaplan)

Pronostic Rituximab: Trois Essais Deux essais non comparatifs R-CDE Rituximab plus infusional cyclophosphamide, doxorubicin and etoposide (R-CDE) in HIV-associated non-Hodgkin's lymphoma: pooled results from three phase II trials. Spina M, Jaeger U, Sparano JA, Talamini R, Simonelli C, Michieli M, Rossi G, Nigra E, Berretta M, Cattaneo C, Rieger AC, Vaccher E, Tirelli U. Blood. 2004 Nov 18 74 patients CR = 70% ( 59-81) OS à deux ans 64%

Pronostic Rituximab: Trois Essais Deux essais non comparatifs R-CDE (Tirelli - Sparano) R-CHOP ( ANRS) Un Essai comparatif R-CHOP vs CHOP ( AMC - Kaplan)

Pronostic Rituximab: Trois Essais Un Essai comparatif R-CHOP vs CHOP Kaplan LD, Lee JY, Ambinder RF, et al. Rituximab does not improve clinical outcome in a randomized phase 3 trial of CHOP with or without rituximab in patients with HIV-associated non-Hodgkin lymphoma: AIDS-Malignancies Consortium Trial 010.Blood. Sep 1;106(5):1538-43. 2005

Pronostic Rituximab: Un Essai comparatif R-CHOP A vs CHOP B R j1 CHOP j3 + 3 R “entretien” 95 vs 47 patients Complete response (CR+CRu )was achieved in 55/95(58%) and 23/47(50%) patients in arms A and B respectively (p=.371) Death due to infection occurred in 7/95 (7%) group A (including sepsis in 6) and only 1/47 (2%) group B patients. Documented infection in the setting of neutropenia occurred in 10 and 0 patients in groups A and B respectively (p=0.031) En fait essentiellement chez des patients ayant moins de 50 CD4 / µl à l’inclusion

Pronostic Rituximab: CHOP: 6 Cures R-CHOP ( ANRS): Rituximab 375 mg/m2.La veille CHOP: doxorubicine 50 mg/m2 J1 cyclophosphamide 750 mg/m2 J1 vincristine 1,4 mg/m2 J1 prednisone 40 mg/m2 J1 à J4 6 Cures

Characteristics of patients at inclusion All patients Evaluable patients n = 61 n=52 Age (year , med) 41 40 Gender M/F M=55 F=6 M=49 F= 3 HIV DISEASE CD4 cell count at inclusion 172/ µl 180/µl Prior AIDS disease 13 9 Length from HIV diagnosis (months , med, min-max) 11.5 0 121 8.5 0 121 HIV viral load (med.) 7895 cp/ml 9236 cp/ml Prior antiretroviral therapy never treated or < 3 months 25 21 prior ARV therapy 36 31 LYMPHOMA IPI score 0-1 31 28 2 27 23 3 1 0 Bone marrow involment 6 6 LDH > 2 N 39 32 Extra-nodal localization 48 41 Histology - Burkitt 6 6 -DLBCL 42 36 -Burkitt like 10 9 -Immunoblastic 2 1 - Other 1 0

RESULTS Response rate Complete Response: CR 35 ( 67% ) Unconfirmed CR : CRU 5 ( 10% ) CR+CRU 40 ( 77 % ) I.C 95%= [63 % ; 88%] Partial Response 5 ( 10% ) Stable Disease 0 Progression 7 ( 13% )

Safety AIDS-related Serious Adverse Events : 1 HIV encephalitis and 1 CMV disease

RESULTS Deaths Deaths, all 18 - Before end of treatment 5 - After end of treatment 13 Causes of Deaths Lymphoma 14 AIDS event 1 Lymphoma & AIDS event 1 Lymphoma & Treatment 1 Cardiogenic Shock 1

Survie sans rechute n=52 n=31 n=22 n=7 1 0,8 Relapse-free survival 0,6 0,4 0,2 12 24 36 Time (months) n=52 n=31 n=22 n=7

Survie Globale n=61 n=40 n=27 n=8 1 0,8 0,6 Overall survival 0,4 0,2 12 24 36 Time (months) n=61 n=40 n=27 n=8

RESULTATS Durée du suivi : médiane 33 mois Q25% 27 mois Q75% 48 mois 43 patients survivants sur 61 34 patients en vie sans rechute sur 52 évaluables Survie à 1 an : 0,77 IC 95%=[0,66 ; 0,88] Survie à 2 ans : 0,75 IC95%=[0,64 ; 0,86] Survie sans rechute à 1 an : 0,71 IC 95%=[0,58 ; 0,84] Survie sans rechute à 2 ans : 0,69 IC95%=[0,56 ; 0,82]

Facteurs Pronostiques

Overall survival according to IPI Score 1 0,8 0,6 Overall survival 0,4 IPI=0,1 (n=31) 0,2 IPI=2, 3 (n=28) Logrank test: p=0.005 12 24 36 Time (months)

Overall survival according to CD4 cells at inclusion 1 0,8 0,6 Overall survival 0,4 CD4>=100 (n=47) CD4<100 (n=12) 0,2 Logrank test: p=0.05 12 24 36 Time (months)

Overall survival according to Lymphoma Classification

ANRS 085 vs 93-94/97-98 (Besson &al Blood) OVERALL SURVIVAL ANRS 085

Conclusion Ce sont les résultats d’un essai Certes multicentrique ( 20 centres) Mais…et la vraie vie??

Fréquence des différents cancers dans Oncovih 2006 et dans Mortalité 2005 Quand la barre noire est plus haute que la barre orange, cela signifie que l’on ne fait pas bien en terme de survie et qu’il doit y avoir des progrès dans la prise en charge de patients, ou bien pas bonne représentation (ex : hépatocarcinome). C’est le cas pour les lymphomes, les hépatocarcinomes, et le cancer du poumon en raison d’une prise en charge plus tardive. Etonnant MH et anus ?

Conclusion Le traitement des lymphomes associés au VIH rejoint celui des VIH- Avec un pronostic qui s’en rapproche ??? Oui pour certains Non pour les autres…. Les facteurs pronostics sont principalement CD4 et IPI

Conclusion Le R CHOP est le “standard” pour les IPI 0-1 Et CD4 > 100 Pour les IPI 2-3 il faut trouver mieux Intensifier ? R - ACVBP? ABMT? Pour les CD4 < 50 ou 100 Place du Rituximab ? Intensité??? Le Burkitt “grave”???

Conclusion Il reste de la place pour des essais

Hodgkin HIV Jusqu’a présent ne fait pas partie des affections “liées” au VIH Associé à EBV

CANCERS CHEZ LES HOMMES Période 1=92/95 Période 2=96/99 Cas A* SIR IC95% Hodgkin 58 2,6 22,75 17,27-29,40 101 3,2 31,66 25,79-38,47 SNC 14 4,7 2,97 1,62-4,98 8 7,6 1,05 0,54-2,24 Sphère Orale †  44 15,6 2,82 2,05-3,78 27 29,0 0,93 0,61-1,36 Estomac 18 3,7 4,81 2,85-7,61 6,7 1,19 0,51-2,35 CRA$ 25 14,1 1,77 1,14-2,61 30 25,9 1,16 0,78-1,65 Poumon 22 19,4 1,13 0,71-1,72 77 36,3 2,12 1,67-2,65 Rein 3 0,95 0,19-2,77 13 6,0 2,18 1,16-3,74 Incidence de HD plus élevée dans les 2 périodes. Taux d’incidence du cancer oral, colon-rectum-anus, estomac et SNC ont augmenté en P1. Aucun de ces cancers n’est plus fréquent en P2. En revanche, cancer du poumon et du rein a une incidence augmentée en P2 par rapport à la population française. *nombre de cas attendus ; †: lèvre, bouche, pharynx ; $ Colon-rectum-anus

CANCERS CHEZ LES HOMOSEXUELS Période 1= 92/95 Période 2= 96/99 Cas A* SIR IC95% Ensemble 129 48,1 2,68 2,24-3,19 168 89,7 1,87 1,60-2,18 Hodgkin 30 1,2 24,59 16,59-35,11 58 1,5 37,42 28,41-48,37 CRA$ 18 6,9 2,59 1,54-4,10 23 13,2 1,74 1,10-2,61 Poumon 9 9,8 0,92 0,42-1,75 33 18,6 1,78 1,22-2,49 Incidence globale et HD est plus élevée pour les 2 périodes. Ceci est vrai également pour les toxico et les hétéro comme nous allons le voir. Le risque colon-rectum-anus est augmenté pour les 2 périodes. Augmentation du poumon uniquement en P2. *nombre de cas attendus ; $ Colon-rectum-anus

CANCERS CHEZ LES TOXICOMANES Période 1= 92/95 Période 2= 96/99 Cas A* SIR IC95% Ensemble 36 11,2 3,21 2,24-4,44 67 20,3 3,30 2,56-4,20 Hodgkin 15 0,8 18,99 10,62-31,32 23 29,49 18,69-44,25 CRA$ 1 1,6 0,63 0,01-3,52 3 2, 9 1,03 0,21-3,00 Poumon 6 1,9 3,16 1,15-6,87 19 4,0 4,70 2,83-7,34 Toxico -> incidences plus élevée au cours des 2 périodes. Pas pour le colon-rectum-anus *nombre de cas attendus ; $ Colon-rectum-anus

CANCERS CHEZ LES HETEROSEXUELS Période 1= 92/95 Période 2= 96/99 Cas A* SIR IC95% Ensemble 41 19,7 2,08 1,49-2,82 62 44,9 1,38 1,06-1,77 Hodgkin 10 0,3 28,57 13,68-52,55 9 0,6 15,25 6,96-28,96 CRA$ 4 2,9 0,37-3,53 2 6, 7 0,30 0,03-1,08 Poumon 4,0 0,99 0,27-2,53 18 9,4 1,92 1,14-3,03 Pas colon-rectum-anus Poumon qu’en P2 *nombre de cas attendus ; $ Colon-rectum-anus

CANCERS CHEZ LES FEMMES Période 1= 92/95 Période 2= 96/99 Cas A* SIR IC95% Hodgkin 5 0,5 9,62 3,19-22,44 10 0,7 14,29 6,84-26,27 Estomac 4 0,4 11,43 3,07-29,26 1 1,49 0,02-8,30 SNC 1,0 3,92 1,06-10,04 3 1,8 1,71 0,34-5,01 Poumon 0,9 1,08 0,01-5,98 12 6,59 3,40-11,52 Sein 15,8 0,25 0,07-0,65 14 32,2 0,43 0,24-0,73 Seule HD plus élevé au cours des 2 périodes. Comme chez les hommes, incidence cancer du poumon plus élevée en P2. En revanche cancer du sein significativement plus faible chez les femmes séropositives que dans la population française, et ce quelle que soit la période. *nombre de cas attendus

Hodgkin et VIH CONCLUSION: ?

PET Scan - LNH - et HIV Fluorodeoxyglucose imaging in healthy subjects with HIVinfection: impact of disease stage and therapy on pattern of nodal activation. Douglas Brust, Michael Polis, Richard Davey, Barbara Hahn, Stephen Bacharach,Millie Whatley,Anthony S.Fauci and JorgeA.Carrasquillo AIDS2006, 20:985–993

PET-HIV et Lymphomes Interprétation délicate Mériterait d’etre étudié dans un essai.

EBV et Lymphomes HIV Rappel: EBV infecte les B EBV les transforme in vitro en lignées lymphoblastoides immortelles Il exprime des protéines oncogènes LMP1 = récepteur de type CD40 activé => NfKb => augm Prolifération et inh apoptose

EBV et Lymphomes HIV Rappel: EBV est présent dans les B tumoraux dans 30 à 70% des LNH Il est clonal => a précédé la transformation

EBV et Lymphomes HIV Valeur de la Charge virale EBV:

CHARGE VIRALE EBV ET EVOLUTION DES LNH HIV

EBV et LNH-HIV Utilisation en routine non validée Doit etre évalué dans les essais