Cancérogénèse Virale et Thérapies Locales anti-HPV Dr Sibylle Bevilacqua Service des Maladies Infectieuses et Tropicales CHU Nancy Colmar, 21/11/06

Le Virus Détection de l’ADN : PCR sd : 20 à 250 molécules d’ADN viral Diamètre 55 nm Plus de 120 génotypes définis et identifiés Classés en fonction de leur potentiel oncogène : HPV à haut risque : HPV 16, 18 HPV à bas risque : HPV 6, 11

Types 1 et 2 : retrouvés dans les verrues plantaires et la plupart des condylomes. Types 5 et 8 :associés aux cancers cutanés chez les patients présentant une rare maladie héréditaire de peau: l'epidermodysplasie verruciforme. Types 16, 18, 31, 33, 35, 45, et 56 sont à haut risques très impliqués dans le développement des cancers anogénitaux et cancers VADS.

HPV à Haut risque HPV 16 et 18 : les plus fréquents les plus cancérigènes HPV 16 : type prédominant dans presque toutes les régions du monde 50% des infections à HPV HPV 18 : Asie du Sud Est+ +

HPV à Bas risque HPV à Bas risque: 6, 11, 42, 43, et 44 associés aux condylomes dysplasies légères. HPV de Bas Grade : forte probabilité de régression petite potentialité évolutive peu ou pas cancérigènes

Pathologies associées à HPV – Cancer Cervical 70% – High grade cervical abnormalities 50% – Low grade cervical abnormalities 30% – Cancer Anal ~70% – Vulvaire/Vaginal/Penien ~40% – Tête et cou ~10% • HPV 6, 11 – Low grade cervical abnormalities 10% – Genital warts 90% – Papillomatose respiratoire (RRP) 90% Clifford GM, BJ Ca 2003, Munoz Int J Cancer 2004; Brown J Clin Micro 1993; Carter Cancer Res 2001;Clifford Cancer Epi Biomarkers Prev 2005; Gissman Proc Natl Acad Science 1983;Kreimer Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005

Évolution naturelle du HPV Durée moyenne de l'infection: localement détectable varie de 6 à14 mois. Dans les 2 à 4 ans, seulement 15% à25% des lésions cervicales épithéliales de bas grade évoluent vers le haut grade.

Carcinogenèse Intégration du génome de l’HPV dans l’ADN cellulaire HPV : 16 et 18 1) Stimulation de la production de protéines de type précoce oncogéniques E6 et E7 qui fixent les protéines cellulaires p53 et pRb 2) Dérégulation du cycle cellulaire 3) Transformation cellulaire

Atteintes ORL

Atteintes Pulmonaires

1965 association entre HPV et cancer VADS 1985 T. Lüning implication entre HPV et cancer Entre 1990 et 2004 plusieurs études montrent une prévalence forte de HPV dans les cancers amygdaliens Taux positivité HPV dans les cancers ORL varie entre 20% et 50% selon les études Sérotype 16 + fréquent

Prevalence of HPV in HNSCCs by cancer site and geographic location No. studies No. cases Overall HPV prevalence (95% CI) HPV16 prevalence (95% CI) Oral cavity     Europe 15 744 16.0 (13.4-18.8) 10.8 (8.6-13.2)     North Am 8 577 16.1 (13.2-19.4) 10.1 (7.7-12.8)     Asia 13 1,133 33.0 (30.3-35.8) 22.3 (20.3-25.2)     Other* 2 188 18.1 (12.9-24.3) 14.9 (10.1-20.8) Oropharynx 17 529 28.2 (24.4-32.2) 23.8 (20.2-27.7) 7 285 47.0 (41.1-53.0) 42.1 (36.3-48.1) 4 54 46.3 (32.6-60.4) 35.2 (22.7-49.4) 101 36.6 (27.3-46.8) 33.7 (24.6-43.8) Larynx   19 799 21.3 (18.5-24.3) 13.8 (11.5-16.4) 297 13.8 (10.1-18.3) 10.1 (7.0-14.1) 306 38.2 (32.8-43.9) 26.5 (21.6-31.8) 1 33 48.5 (30.8-66.5) 45.5 (28.1-63.6)

oropharynx SCCs oral SCCs laryngeal SCCs Type-specific prevalence of in full HPV in 2,642 oral cavity in full SCCs, 969 oropharyngeal SCCs, and 1,435 laryngeal SCCs A. R. Kreimer et al Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005 Feb;14(2):467-75

Diagnostic - Biopsie = Standardisation de la méthode Clinique Contexte épidémiologique: immunodépression greffés, HIV….. Facteurs de risques associés, pratiques sexuelles ? Tabac, alcool. Histologique Frottis modérément filables PCR: - Salivaire = Problème de contamination - Biopsie = Standardisation de la méthode

HIV et HPV Etude 172 femmes VIH+ et .86 VIH- Prélèvement oraux et vaginaux PCR PGMY09/11 L1 ( 35 types HPV) 26 / 35 HPV types 16,18,11 Femmes VIH + Oral HPV est moins fréquente que l’atteinte cervicale(25.2% vs. 76.9%, p<0.001) Femmes VIH - (9.0% vs. 44.9%, p<0.001) Oral HPV est plus fréquent chez les patientes avec une infection cervicale HPV (25.5% vs. 7.9%, p=0.002). Carole Fakhry, et allJ Clin Microbiol. 2006 Oct 4; Prévalence élevée HPV chez hommes VIH + au niveau anus, pénis et de la (78, 36 et 30%) avec ou sans lésions AIDS. 2006 May 12;20(8):1201-4.

Traitements Classiques Chirurgie Laser Chimiothérapie Interféron

Traitement par Topiques

Cidofovir Vistide ® Forme IV initialement 5mg/kg /2 w 6 cures Formes dérivées après préparation Gel 1% Pâte à mâcher Aérosol Artisanales !!! (S)-1-(3-hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl Indications: infections HSV,CMV, Virus JC

Mécanisme d’action du cidofovir Analogue de la cytidine Mécanisme d’action du cidofovir

HPV lésions cutanées Toutous-Trellu L, Hirschel B, Piguet V, Schiffer V, Saurat JH, Pechere M Ann Dermatol Venereol. 2004 May;131(5):445-9 Stragier I, Snoeck R, De Clercq E, Van Den Oord JJ, Van Ranst M, De Greef H.J Med Virol. 2002 Jun;67(2):241-5 HPV lésions gingivales . The management of oral human papillomavirus with topical cidofovir: a case report. DeRossi SS, Laudenbach J. Cutis. 2004 Mar;73(3):191-3 HPV lésions ORL . Antiviral activity of Cidofovir on a naturally human papillomavirus-16 infected squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) cell line improves radiation sensitivity . Oral Oncol. 2005 Apr;41(4):423-8

Résultats Permet d’obtenir des améliorations et des régressions complètes de lésions cutanées et de lésions buccales Permet la stabilisation de lésions pulmonaires dans les papillomatoses broncho- pulmonaires PB : 1-Toxicité rénale ++++ y compris pour les topiques 2- Récidives , variabilité interindividuelle (état immunitaire) 3- Usage à long terme ?

Imiquimod ALDARA 5 % Active sur des lésions superficielles Utilisation en gynécologie sur lésions cervicales Modification galénique envisageable ?

Le Bonheur est dans le pré ?

A Proposed Scheme for the Development of Actinic Keratoses and Cutaneous Squamous-Cell Carcinoma and the Possible Mechanism of Action of Topical {alpha}- Lactalbumin-Oleic Acid Complex Bouwes Bavinck, J. N. et al. N Engl J Med 2004;350:2639-2642

Macroscopic Response to Treatment

Prophylactique Thérapeutique Vaccination Prophylactique Thérapeutique

Idéal : association prophylactique et thérapeutique Utilisation possible du vaccin à visé gynécologique ? Pb : - Quid des autres sérotypes ? - Intérêt de développement de tels vaccins ?

Conclusions Connaître la possible implication HPV Y penser pour le rechercher Demander la recherche par PCR sur les biopsies Dépistage et Surveillance des lésions « bénignes » Envisager les traitements locaux ? Avenir de la vaccination?