L’organisation de la prise en charge mère enfant Principes de la PTME Pr C. Courpotin Bujumbura ESTHER 8 avril 2008

Garrib A.e t al : Trop Med Int Health. 2006 Dec;11(12):1841-8 In South africa (natal): HIV/AIDS was attributed to 41% of deaths in the under-5 age group, with a mortality rate of 8.6 per 1000 person-years Garrib A.e t al : Trop Med Int Health. 2006 Dec;11(12):1841-8 Bujumbura ESTHER 8 avril 2008

Bujumbura ESTHER 8 avril 2008 Pourcentage des femmes infectées par le VIH qui reçoivent une prophylaxie ARV pour la PTME par région OMS, 2005 2005 2004 Bujumbura ESTHER 8 avril 2008

Bujumbura ESTHER 8 avril 2008 Pourcentage des enfants de moins de 5 ans qui ont besoin d’ARV et qui les reçoivent par région OMS, 2006 2005 2004 Bujumbura ESTHER 8 avril 2008

Prise en Charge mère – enfant dans la PTME Médicaments Med.Générale Councelling Maternité Laboratoire Dépistage Pédiatrie PMI CPN PEV Bujumbura ESTHER 8 avril 2008

Prise en Charge mère – enfant dans la PTME Sage femmes Médecins Gestionnaire des médicaments Techniciens Laboratoires MERE Infirmières Relais communautaires Bujumbura ESTHER 8 avril 2008

Prise en Charge mère – enfant dans la PTME Frères Parents Amis Conjoint(s) Sœurs Mère Tantes Beau - parents Fratrie Oncles Bujumbura ESTHER 8 avril 2008

la PTME ne se termine qu’avec la connaissance du statut infectieux de l’enfant Bujumbura ESTHER 8 avril 2008

Bujumbura ESTHER 8 avril 2008 La PTME Aussi longtemps que le placenta et les membranes sont intactes le VIH ne passe pas de la mère à l’enfant Bujumbura ESTHER 8 avril 2008

la charge virale indétectable La PTME La PTME dépend avant tout de la charge virale : son objectif principal est de rendre la charge virale indétectable Bujumbura ESTHER 8 avril 2008

Eviter la contamination La PTME comporte 4 temps avant la contamination après la contamination T1 Eviter la contamination a.Prévention Primaire et b.Planning familial T2 In utéro T3 Per partum T4 Post partum Bujumbura ESTHER 8 avril 2008

Bujumbura ESTHER 8 avril 2008 Comment diminuer le risque de transmission une fois la femme contaminée ? T2 : In utero Traitement ARV des mères qui répondent aux critères d’éligibilité ou mise en route des protocoles de prophylaxie T3 : Per partum Prophylaxie ARV Accouchement propre T4 : Post partum (avec allaitement maternel) Allaitement artificiel Prophylaxie ARV post natale Bujumbura ESTHER 8 avril 2008

Moment de la transmission du VIH de la mère à l’enfant 36 sem 6 mois 12 mois Ante Natale Travail et accouchement Post Natale 0% 20% 40% 60% 80% 100% Au moins 1/3 ( jusqu’à 45%) des infections sont en rapport avec l’allaitement maternel Bujumbura ESTHER 8 avril 2008

Transmission Mère-Enfant du VIH-1 en France 15-35% ~1% Dépistage anténatal ART maternel ART néonatal Césarienne +/- Allaitement artificiel Bujumbura ESTHER 8 avril 2008

Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 98 Allaitement maternel des enfants nés de mère VIH : plus de bénéfice que de risque dans les pays «à bas revenus» ? Efficacité des ARV en PTME chez des nourrissons africains nourris au sein (1995-2004) Taux de transmission 22 12 13 Aucun 5 10 15 20 25 9,3 6,5 4,7 1,6 * NVPdu scZDV + 3TC ScZDV + NVPdu sc (ZDV + 3TC) + NVPdu Mitra (ZDV/3TC/NVP) Amata (ZDV/3TC/NVP) Monothérapie ZDV * données préliminaires sc = short course (7 jours) % Depuis la présentation en janvier 2007 des résultats de l'étude ZEBS (Zambia Exclusive Breastfeeding Study) qui montrait que l'allaitement exclusif est préférable, dans toutes les situations, tant en termes de risque de contamination par le VIH que de morbi-mortalité, à un allaitement non exclusif, de plus en plus de voix s'élèvent pour promouvoir l'allaitement maternel exclusif, sous couvert d'un traitement antirétroviral poursuivi au minimum pendant la durée de l'allaitement. Ce pourrait être le meilleur compromis dans les pays à faible niveau de ressources, permettant malgré tout de limiter le taux de transmission du VIH à moins de 2 %, comme le montrent les études récentes, ce qui a été rappelé dans cette synthèse présentée par R Nduati. Bujumbura ESTHER 8 avril 2008 Nduati R, IAS 2007, Abs. TUBS202 15

Bujumbura ESTHER 8 avril 2008 Efficacité de la NVP md pour renforcer la PTME chez des enfants* sous AZT ou AZT + 3TC DITRAME Plus. AIDS 2005;19:309-18 36 sem 1sem Ditrame (1995-2000), (N=351) 14.7 % Mère Ditrame-Plus 1.0 (2001-2002), (N=420) Mère Enfant 6.5 % Ditrame-Plus 1.1 (2002-2003), (N=373) 3 j Mère Enfant 4.7 % 32 sem AZT * Enfants en allaitement maternel ou artificiel 3TC NVP Bujumbura ESTHER 8 avril 2008

Autres ARV étudiés ou en cours d’étude pour la PTME d4T - Stavudine ddI – Didanosine FTC - emtricitabine TDF – Tenofovir NFV - Nelfinavir SQV - Saquinavir IDV - Indinavir LPV/r - Lopinavir/ritonavir INRT INtRT IP Bujumbura ESTHER 8 avril 2008

Bujumbura ESTHER 8 avril 2008 Quand débuter la prophylaxie (PHPT-1) ? (NEJM : Lallemant M. et al : 2000;343:982-991) Analyse finale L/L Mère : AZT 300mg x 2 E : AZT 2 mg/kg x 4 6.5% C/C 6 sem stop 3 j L/C 4.7% 8.6% C/L Transmission in utero L : 1.6 % C : 5.1 % 28 s 35s Bujumbura ESTHER 8 avril 2008

Résistance NVP chez les mères après une prophylaxie avec NVP md 2 mat doses AZT 2 ARV >1 ARV AZT AZT Date échant. : 6 se 4 se 2 se 6 se 7 se 4 se 7 se 8 se 4-6 se 2 se Sous type: B E,B E,B A,D B,G,F CRF,A C E,B C C

Résistance NVP chez les enfants après une prophylaxie avec NVP md AZT AZT AZT Subtype: C A E,B E,B C C A,D C CRF01, 06 Bujumbura ESTHER 8 avril 2008

Bujumbura ESTHER 8 avril 2008 Évolution de la concentration plasmatique en NVP après administration d'une dose unique au cours de la PTME Cressey et al., abstract B1351, XV International AIDS Conference 2004 10000 1000 100 10 1 2 5 15 20 25 30 35 40 45 50 Limite de détection (50 ng/ml) Temps après prise de NVP (jours) Concentration plasmatique de NVP La réponse est éloquente : plus de 50% des femmes étudiées ont encore des concentrations plasmatiques de névirapine >50 ng/ml au cours de la 3ème semaine après l'administration de la névirapine et certaines conservent des concentrations supérieures à l'IC50 jusqu'à 4 semaines après l'accouchement. Il est donc facile de comprendre pourquoi et comment la sélection de virus résistants s'opère et, du fait de la faible barrière génétique de la névirapine, que cette sélection peut avoir un impact sur l'efficacité d'un traitement ultérieur à base de névirapine. Bujumbura ESTHER 8 avril 2008

TOPS: Réduire l’émergence des résistances après une dose unique de NVP McIntyre JA, et al. IAS 2005. Abstract TuFo0204. Résistances maternelles à la NVP : % bras 3 bras 2 bras 1 NVP md ZDV/3TC x 4 jours ZDV/3TC x 7 jours Intrapartum Post-partum mère enfant 60 % N= 68 12 % N= 67 Abbreviations: 3TC, lamivudine; sdNVP, single-dose nevirapine; ZDV, zidovudine 10 % N= 68 Bujumbura ESTHER 8 avril 2008

Bujumbura ESTHER 8 avril 2008 Efficacité de l'administration de NVP en dose unique au cours d’une deuxième grossesse Martinson N. et al , 12 th CROI 2005, Abs. 103 20 % Prise de NVP lors de la grossesse précédente 13.7 % 10 % 4.2 % Pas d’antériorité de la NVP 0 % Taux de TME à 6 semaines Bujumbura ESTHER 8 avril 2008

Bujumbura ESTHER 8 avril 2008 Pourcentage des mères avec un ARN < 50 copies/ml à 18 mois en fonction d’une exposition préalable à NVP Lallemant M. 3rd IAS Meeting, Rio de Janeiro, Brazil 2005 ( TuFo0205) % ARN VIH < 50 copies/ml p = 0.04 0.15 0.05 exp. NVP 221 202 194 191 non exp. NVP 48 45 44 44 Bujumbura ESTHER 8 avril 2008

Début ART < 6 mois post partum Début ART > 6 mois post partum Délai d’apparition de l’échec virologique chez les femmes sous ART selon la date de leur mise sous traitement Shahin Lockman et al NEJM 2007; 356 : 135-47 Début ART < 6 mois post partum Début ART > 6 mois post partum 0.6 0.6 0.5 0.5 n = 24 0.4 0.4 Taux cumulé d’échec Taux cumulé d’échec 0.3 0.3 n = 88 0.2 0.2 n = 70 0.1 n = 36 0.1 0.0 0.0 6 12 18 24 30 36 6 12 18 24 30 36 Mois depuis début de ART Mois depuis début de ART Exposée NVP m.d. Placebo Bujumbura ESTHER 8 avril 2008

Bujumbura ESTHER 8 avril 2008 Pourcentage d’enfants en échec virologique sous ART avec INNRT avec et sans prophylaxie par NVP m.d. Shahin Lockman et al NEJM 2007; 356 : 135-47 n = 15 n = 15 Bujumbura ESTHER 8 avril 2008

Taux cumulatifs de transmission post natale du VIH (95% CI) Mode d’allaitement et Transmission post natale: ZVITAMBO Study (Humphrey J et al. 12th Retrovirus Conf, Boston 2005 (Abs 106)) Taux cumulatifs de transmission post natale du VIH (95% CI) Mode d’allaitement N 6 mois 12 mois 18 mois AME 256 1.3% (0.0 – 3.3%) 3.4% (0.7 – 6.8%) 6.9% (2.0 – 12.9%) AME prolongé 490 3.0% (1.6 – 4.8%) 7.3% (5.0 – 9.8%) 8.6% (5.5 – 11.6%) A Mixte prolongé 1,414 4.4%* (3.3-5.5%) 8.4%* (6.8 – 10.2%) 13.9%* (11.6-16.3%) Bujumbura ESTHER 8 avril 2008

Stratégies pour prévenir la TME durant l’allaitement maternel Prophylaxie chez l’enfant durant les premières 6 semaines à 6 mois d’allaitement maternel Prophylaxie (HAART) chez la mère durant le 3ème trimestre jusqu’à 4-6 mois d’allaitement maternel Combinaisons des deux. Bujumbura ESTHER 8 avril 2008

Bujumbura ESTHER 8 avril 2008 Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes Etude AMATA : allaitement maternel sous trithérapie antirétrovirale (Rwanda) 97 Méthodes Les mères choisissent avant la naissance entre allaiter, sous traitement ARV poursuivi donner du lait artificiel Dans les 2 cas les mères reçoivent d4T+3TC+NVP à partir de la 26ème semaine les nouveaux-nés reçoivent une d.u. de NVP et 7 jours de ZDV Résultats 573 femmes incluses - 557 ont accouché (juillet 2007) : 238 (43 %) : allaitement maternel + traitement ARV 316 (57 %) : allaitement artificiel Transmission (pour les 431 enfants suivis à la date de juillet 2007) n = 7 (1,6 %) 6 à la naissance 1/176 à M7 sous allaitement maternel (0,6 %, IC 95 % : 0-3) AMATA veut dire "lait" en Kinyarwanda. Dans cet essai les mères choisissent avant la naissance entre 2 options : allaiter sous trithérapie antirétrovirale poursuivie au moins jusqu'à 7 mois post-partum, donner du lait artificiel, le traitement ARV étant alors arrêté à la naissance si les CD4 à l'inclusion étaient > 350/mm3, poursuivi dans le cas contraire. Dans les 2 cas : les mères reçoivent la trithérapie d4T + 3TC + NVP à partir de la 26ème semaine, les nouveaux-nés reçoivent une dose unique de NVP et 7 jours d'AZT. La morbidité des enfants recevant un allaitement artificiel n'est pas plus importante que celle des enfants en allaitement maternel. Cette étude montre qu'il est possible, en allaitement maternel sous trithérapie, d'obtenir des taux de transmission du VIH très faibles. Bujumbura ESTHER 8 avril 2008 Arendt V, IAS 2007, Abs. TUAX102 29

Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 96 Essai MITRA PLUS : maintien d'une trithérapie chez la mère en post-partum + allaitement maternel 501 femmes dont l'infection par le VIH a été diagnostiquée au cours de la grossesse ont été incluses dans l'essai Tanzanie, avril 2004-juin 2006 Traitement par ZDV + 3TC + NVP à partir du 3ème trimestre et jusqu'à 6 mois après l'accouchement Durée moyenne de l’allaitement maternel = 24 semaines Allaitement maternel poursuivi à 6 semaines 98 % à 3 mois 92 % à 4 mois 86 % à 5 mois 77 % à 6 mois 18 % L'allaitement maternel est responsable d'environ 10 % des transmissions materno-infantiles du VIH en Afrique sub-saharienne. Son remplacement par l'allaitement artificiel immédiat est recommandé dans les pays du nord mais irréalisable en routine dans les pays du sud. Le sevrage précoce à 4 mois, pour diminuer le risque de transmission du VIH, entraîne une surmortalité liée aux diarrhées du nourrisson. Une stratégie "logique" serait de permettre l'allaitement maternel, sous couvert d'un traitement antirétroviral suppresseur chez la mère après l'accouchement, au moins tant que dure l'allaitement. Plusieurs études, qui évaluent cette stratégie, ont été présentées à l'IAS 2007. L’essai MITRA valide cette stratégie. Taux de transmission du VIH à S6 : 4,1 % ; à M6 : 5,0 % Bujumbura ESTHER 8 avril 2008 Kilewo C, IAS 2007, Abs. TUAX101 30

Bujumbura ESTHER 8 avril 2008 Tri thérapie au cours de la grossesse : cohorte DREAM Palombi L. et al , CROI 2007, Abs. 747 28 sem N Allaitement maternel 6 mois AZT ou d4T M 3TC NVP E NVP sd et AZT 1 sem M1 M6 Attention surveillance biologique Taux de transmission 1.2 % 0.8 % (4/337) (2/251) Bujumbura ESTHER 8 avril 2008

Prophylaxie PTME : AZT + 3TC + NVP 28 sem Naissance 6 mois + J 14 (?) MERE : allaitement maternel + J 14 (?) MERE : allaitement artificiel ENFANT AZT 3 TC NVP Bujumbura ESTHER 8 avril 2008

Différentes approches pour les prophylaxies de la PTME (OMS août 2006) moment de l’administration grossesse travail Postpartum Recommandée AZT (>28 sem gestation) Sd-NVP 1 + AZT/3TC Mère : AZT/3TC x 7 jours enfant : Sd NVP 1 + AZT x 7 jours 2 Alternative Sd-NVP enfant : Sd NVP + AZT x 7 jours 2 Minimum -- + AZT/3TC enfant : Sd NVP enfant : Sd NVP 1 Si la femme reçoit au moins 4 semaines d’ARV pendant la grossesses, l’omission de la dose de NVP chez la mère peut être considérée; la dose de NVP à l’enfant doit être administée immédiatement après la naissance 2 si la mère reçoit < 4 sem AZT durant la grossesse : 4 sem AZT sont recommandées chez l’enfant Bujumbura ESTHER 8 avril 2008

Bujumbura ESTHER 8 avril 2008 Conclusions Améliorer l’accès au test (secteur communautaire) Améliorer la prise en charge précoce des femmes enceintes pour diminuer la contamination in utero Gérer le problème de l’allaitement pour diminuer la contamination du post partum Favoriser le diagnostic précoce chez l’enfant pour permettre un traitement précoce renforcer l’ensemble des dispositifs de suivi et de recherche des perdus de vue Modifier la gestion de la PTME : des gynécologues vers les infectiologues… Bujumbura ESTHER 8 avril 2008