Monothérapie : réflexion sur le concept Pierre-Marie Girard Hôpital St Antoine, Paris

Pourquoi reconsidérer le dogme de la trithérapie ? Durée d’exposition aux ARV sera longue… très longue Toxicité à long terme des ARV est « temps-dépendante » Profil de tolérance des ARV récents s’est amélioré mais des inconnues persistent sur le long terme (rein, os, vasculaire, mitochondries, ….) Stratégies d’interruptions sont… interrompues… jusqu’à nouvel ordre Faut-il la même puissance antirétrovirale en induction et en maintenance ? L’arsenal thérapeutique est croissant = pronostic de l’échec virologique en 2010 n’a rien à voir avec celui de 2000 (INTI/ IP/INNTI 2nde génération, anti- intégrase, CCR5…) La monoclasse permet des options très larges en cas d’échec Allocation rationnelle des ressources

D’où vient le concept de Trithérapie antirétrovirale ? (1) Patients en échec avancé de bithérapie nucléosidique n RTV (543) Placebo (547) Décès* 26 (4,8%) 35 (6,4%) Événements SIDA 93 (17,1%) 170 (31,1%) Total événements** 119 (21,9%) 205 (37,5%) 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Ritonavir Placebo Proportion de survie * p = 0,0072 2 1 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Temps depuis la randomisation (mois) 543 547 537 538 523 518 511 498 495 484 417 398 328 324 149 12 17 Nombre à risque : Ritonavir Placebo Figure 3. Survie globale (jusqu’à la fin de la période 3) A noter que l’échelle de temps diffère de la figure * p = 0,0105 ** p < 0,0001 Cameron DW et al. Lancet 1998;351:543-9. 3

D’où vient le concept de Trithérapie antirétrovirale ? (2) Patients naïfs d’ARV Essais randomisés Tri- versus Bithérapie : DMP 006 : AZT 3TC EFV > AZT 3TC IDV = EFV IDV1 INCAS : AZT ddI NVP >> AZT ddI > AZT NVP2 ACTG 5142 : 2 NUCS LPV/r = LPV/r EFV (< 2 NUCs EFV) 3 1. Staszewski S et al, NEJM 1999;341:1865-73. 2. Montaner JS et al. JAMA 1998;279:930-7. 3. Riddler SA et al. NEJM 2008; 358: 2095-06.

D’où vient le concept de Trithérapie antirétrovirale ? (3) Patients en succès de trithérapie ADAM trial: Reijers MH et al. Maintenance therapy after quadruple Induction therapy in HIV1- infected individuals: Amsterdam Duration of Antiretroviral Medication. Lancet 1998, 352: 185-190

Estimation de la probabilité (%) Uncontrolled Viral Replication as a Risk Factor for Non-AIDS Severe Clinical Events in HIV-Infected Patients on Long-Term Antiretroviral Therapy: APROCO/COPILOTE (ANRS CO8) Tristan Ferry, MD, PhD, François Raffi, MD, PhD, Fidéline Collin-Filleul, MD, PhD, Michel Dupon, Pierre Dellamonica, MD, PhD, Anne Waldner, MD, Christophe Strady, MD, PhD, Geneviève Chêne, MD, PhD, Catherine Leport, MD, PhD, and Vincent Le Moing, MD, PhD, and the ANRS CO8 (APROCO-COPILOTE) Study Group 50 40 30 20 10 1 2 3 4 5 6 7 8 Temps (années) Estimation de la probabilité (%) Événements non liés au SIDA Événements liés au traitement ARV Événements liés au SIDA D’après Ferry T et al. AIDS 2009;51:407-15.

Induction/maintenance : cahier des charges 2005 actualisé 2010 (1) Efficacité virologique maintenue (quid des blips ?) Efficacité maintenue dans les réservoirs cellulaires et anatomiques Faciliter l’observance : traitement simplifié Améliorer la tolérance notamment sur le long terme (toxicité mitochondries et dyslipidémies)

Induction/maintenance : cahier des charges 2005 actualisé 2010 (2) Préserver les options futures en cas d’échappement virologique Préserver les options futures dans la quête du graal (l’éradication) et, en attendant, « primum non nocere » Réduire, ou plutôt, optimiser les dépenses Contribuer par l’évaluation au Nord de stratégies bien plus coût/efficace à l’objectif ONUSIDA/OMS de Traitement Universel dans les pays à ressources limitées

Bilan des essais de monothérapie par IP/r IDV/r Kalhert (n = 12) ATV/r ATARITMO (n = 30) ACTG 5201 (n = 34) Karlström (n = 15) IP/r MONARK (n = 136) Campo (n = 6) OK (n = 42) Molto (n = 51) Sprinz (n = 27) MO3-613 ( n = 155) KalMo (n = 60) OK04 (n = 205) Kalesolo (n = 186) MOST (n = 60) DRV/r LPV/r MONOI-ANRS 136 (n = 225) MONET (n = 256) 43

Essais exploratoires de monothérapie par IP/r Kahlert C et al. AIDS 2004;18:955-7. Campo RE et al. AIDS 2005;19:447-52. OK (Only Kaletra) Arribas JR et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2005;40:280-7. McKinnon JE et al. AIDS 2006;20:2331-5. Pulido F et al. JAC 2008;61:1359-61. ACTG 5201 : Swindells S et al. JAMA 2006;296:806-14. Karlström O et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2007;44:417-22. ATARITMO : Vernazza P et al. AIDS 2007;21:1309-15. Molto J et al. J Antimicrob Chemother 2007;60:436-9. Sprinz E et al. HIV Med 2008;9:270-6.

Quels enseignements de ces essais pilotes de maintenance pour les essais ultérieurs ? 196 patients au total 3 IP/r testés : IDV/r (1 essai), ATV/r (3 essais) et LPV/r (4 essais dont 1 comparatif) Résultats difficilement comparables compte tenu de l’hétérogénéité des critères d’inclusion et de jugement 2 cas d’émergence de mutations de résistance aux IP 1 cas d’encéphalite VIH 14 mois après l’allègement thérapeutique, amélioré après ajout de 2 INTI Nécessité d’essais comparatifs avec effectifs accrus et sous-études sur questions spécifiques

Essai OK04 : Statut des niveaux d’ARN et des arrêts de traitement à S48 Discontinu Sous ttt, ARN-VIH >500 50-500 <50 Semaines Trithérapie 12 24 36 48 LPV/r 0% 20% 40% 60% 80% 100% Pulido F. AIDS 2008;22:F1-F9.

Essai KALESOLO : Statut des niveaux d’ARN et des arrêts de traitement à S48 Trithérapie Monothérapie LPV/r ARN-VIH < 50 copies/mL ARN-VIH 50-400 copies/mL ARN-VIH > 400 copies/mL ARN-VIH manquant Ttt discontinu Meynard JL et al. JAC Sept 2010.

Essais de monothérapie IP/r en maintenance Dans metanalyse de Mathis et al: 93 % des échecs ont été en succès après simple intensification par NUCs 10 pts sur total de 4 essais ont développé 1mutation majeure IP. Aucun n’ a été associé à échec après simple ré intensification. LPV/r ATV/r IDV/r DRV/r

Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique Emergence de résistance ? Impact sur les réservoirs anatomiques ? Impact sur les réservoirs cellulaires ? Activation immunitaire a minima ? Bénéfice en terme de tolérance ? Bénéfice en terme d’acceptation du traitement antirétroviral ? Bénéfice en terme d’observance ?

Semaines depuis la randomisation Les 3 patients en échec de maintenance n’ont pas développé de résistance aux IP et ont resupprimé leur charge virale après réintroduction des INTI (exemple) Patient DO - 10 500 1000 1500 2000 2500 3000 Réinduction: AZT + 3TC Génotype : pas de mutations Cmin LPV 3.81 m g/mL 4.40 m g/mL ARN VIH c/mL 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Semaines depuis la randomisation Arribas JP. et al., XV IAC, Bangkok, Thailand, July 2004; TuPeB4486

McKinnon JE et al. AIDS 2006;20:2331-5.

Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique Emergence de résistance ? Impact sur les réservoirs anatomiques ? Impact sur les réservoirs cellulaires ? Activation immunitaire a minima ? Bénéfice en terme de tolérance ? Bénéfice en terme d’acceptation du traitement antirétroviral ? Bénéfice en terme d’observance ?

Essai MOST (Monotherapy Switzerland/Thailand study) : Méthodologie Critère de jugement principal Echec du traitement dans le SNC et/ou le compartiment génital : ARN-VIH > 40 copies/mL PL et prélèvement génital systématiques à S0, S48 et à l’arrêt de l’étude Monothérapie LPV/r 400/100 mg BID (n=29) 60 patients sous trithérapie > 6 mois ARN-VIH < 50 copies/mL depuis ≥ 3 mois Pas d’ATCD d’échec virologique Randomisation 1:1 Trithérapie inchangée (n=31) Etude ouverte, multicentrique, prospective de 96 semaines (durée médiane de suivi = 48 semaines) Switch vers monothérapie proposé à S48 (n=13) Gutmann C et al. AIDS 2010;24:2347-54.

Essai MOST : Résultats Essai interrompu prématurément après 6 patients en échec virologique plasmatique dans le bras monothérapie vs. 0 dans le bras trithérapie Tous les échecs survenus pendant les 24 premières semaines de monothérapie chez des patients avec nadir de CD4 < 200 6 patients en échec 5 LCR disponibles : ARN-VIH élevé chez les 5 4 patients avec symptômes neurologiques (maux de tête, vertiges, troubles de la vision et de la concentration, ataxie) Charge virale plasmatique redevenue indétectable après switch vers trithérapie chez les 6 patients : disparition des symptômes neurologiques chez les 4 patients concernés Aucun cas de virus résistant Gutmann C et al. AIDS 2010;24:2347-54.

Most of MOST is unconvincing… Un seul des 6 patients dits en échec répondait à la définition préétablie dans l’essai Ont été assimilés 3 patients dont CV CSF détectable MAIS symptomatologie clinique inhabituelle et aucun stigmate inflammatoire CSF. Ce profil était décrit à l’inclusion chez 3 patients du bras Trithérapie. Nombre de ponctions lombaires dans bras mono (25/29) >> bras trithérapie (15/31) Faible valeur prédictive de CV CSF pour neuro/VIH 2-3/6 patients dits en échec étaient peu observants

Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique Emergence de résistance ? Rare ou très rare (OK4, Kalesolo, Monet, Monoi) Impact sur les réservoirs anatomiques ? Non (Imani CNS, Monark Sperme, Essai Most ??) Impact sur les réservoirs cellulaires ? Non (ADN proviral dans Monark)

Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique Emergence de résistance ? Impact sur les réservoirs anatomiques ? Impact sur les réservoirs cellulaires ? Activation immunitaire a minima ? Bénéfice en terme de tolérance ? Bénéfice en terme d’acceptation du traitement antirétroviral ? Bénéfice en terme d’observance ?

Role of Viral Replication, Antiretroviral Therapy, and Immunodeficiency in HIV- Associated Atherosclerosis PY Hsue, PW Hunt, A Schnell, SC Kalapus, R Hoh, Pe Ganz, JN Martin, SG Deeks Hsue PY et al. AIDS 2009;23:2021-7.

Relation between T Cell Activation and CD4+ T Cell Count in HIV-Seropositive Individuals with Undetectable Plasma HIV RNA Levels in the Absence of Therapy Peter W. Hunt, Jason Brenchley, Elizabeth Sinclair, Joseph M. McCune, Michelle Roland, Kimberly Page-Shafer, Priscilla Hsue, Brinda Emu, Melissa Krone, Harry Lampiris, Daniel Douek, Jeffrey N. Martin, and Steven G. Deeks Hunt PW et al. J Infect Dis 2008;197:126-33.

Relation between T Cell Activation and CD4+ T Cell Count in HIV-Seropositive Individuals with Undetectable Plasma HIV RNA Levels in the Absence of Therapy Peter W. Hunt, Jason Brenchley, Elizabeth Sinclair, Joseph M. McCune, Michelle Roland, Kimberly Page-Shafer, Priscilla Hsue, Brinda Emu, Melissa Krone, Harry Lampiris, Daniel Douek, Jeffrey N. Martin, and Steven G. Deeks Caractéristiques des patients Caractéristiques Patients non infectés par le VIH (n = 47) Contrôles infectés par le VIH avec CV<75 (n = 30) Patients infectés par le VIH avec CV<75 et traités par des antirétroviraux (n = 187) Patients infectés par le VIH avec CV>75 et non traités (n = 66) Age, années 37 (30-43) 48 (45-51) 46 (41-51) 42 (37-48) Femmes, no. (%) 0 (0) 12 (40) 32 (17) 14 (21) Nombre de CD4+, cellules/mm3 943 (689-1058) 727 (512-1037) 442 (274-633) 351 (250-511) Niveau d’ARN-VIH plasmatique, log10 copies/mL … <1.9 (…) 4.0 (3.4-4.5) Diagnostic de SIDA, no. (%) 2 (7) 25 (13) 12 (18) Nadir de CD4+, cellules/mm3 496 (350-642) 114 (40-191) 270 (137-400) Séropositifs pour le virus de l’hépatite C, no. (%) 19 (79) 54 (29) 32 (48) Hunt PW et al. J Infect Dis 2008;197:126-33.

Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique Emergence de résistance ? Impact sur les réservoirs anatomiques ? Impact sur les réservoirs cellulaires ? Activation immunitaire a minima ? Bénéfice en terme de tolérance ? Bénéfice en terme d’acceptation du traitement antirétroviral ? Bénéfice en terme d’observance ?

Diminution du risque de lipoatrophie Cameron DW et al. J Infect Dis 2008;198:234-40.

Diminution du risque de lipoatrophie 2.3 kgs p < 0.001 Pourcentage médian de modifications entre l’inclusion et S96 LPV/r masse grasse membres EFV masse grasse membres EFV graisse membres LPV/r masse grasse tronc EFV masse grasse tronc Semaines Cameron DW et al. J Infect Dis 2008;198:234-40.

Essai Kalesolo : Sous-Etude DEXA chez 42 patients Modification médiane à S48 Paramètres Trithérapie (n=23) Monothérapie LPV/r (n=19) Valeur P Poids, kg IMC, kg/m² Mesure de la masse grasse, kg Graisse tronc Graisse périphérique (membres inférieurs) Densité minérale osseuse, g/cm² Colonne vertébrale Col du fémur Hanche totale (-1;2) 0,11 (-0,65;0,92) 0,64 (-0,07;1,41) -0,05 (-0,66;0,25) -0,004 (-0,021;0,009) -0,002 (-0,013;0,011) 0,002 (-0.015;0,017) (-2;2) 0,00 (-0,68;0,62) 0,47 (-0,79;1,56) 0,16 (-0,13;0,89) -0,013 (-0,019;0,009) -0,001 (-0,015;0,015) 0,001 (-0,014;0,011) 0,98 0,66 0,61 0,023 0,86 0,81 0,6 Meynard JL et al. JAC 2010;65:2436-44.

Essai MONOI : Monothérapie Darunavir /r vs Darunavir/r + 2 nucléosidiques Modification médiane de la masse grasse des membres entre l’inclusion et S48 § entre l’inclusion et S48 Modification absolue % de modification AZT-3TC 21% ABC-3TC 18 % TDF-FTC 40 % Valentin MA, CROI, 2010

Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique Emergence de résistance ? Impact sur les réservoirs anatomiques ? Impact sur les réservoirs cellulaires ? Activation immunitaire a minima ? Bénéfice en terme de tolérance ? Bénéfice en terme d’acceptation du traitement antirétroviral ? Bénéfice en terme d’observance ?

MONARK : Nombre total de symptômes 6 8 10 12 14 4 2 77 41 73 40 70 37 63 33 60 S48 S24 S12 S4 BL nb. de sujets 5 7 [2;9] [1;8] [1;7] [3;12] [2;10] médiane [IQR] p = 0.13 p = 0.03 p = 0.09 p = 0.18 Wilcoxon test 3 [0;7] [1;6] [2;8] [0;6] [0;5] [1;9] [1;5] p = 0.01 p = 0.15 p = 0.24 Auto-déclarés Engendrant un inconfort LPV/r LPV/r + AZT/3TC Spire B et al. Antivir Ther 2008;13:591-9.

Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique Emergence de résistance ? Rare ou très rare (OK4, Kalesolo, Monet, Monoi) Impact sur les réservoirs anatomiques ? Non (Imani CNS, Monark Sperme, Essai Most ??) Impact sur les réservoirs cellulaires ? Non (ADN proviral dans Monark) Activation immunitaire a minima ? Pas de données Bénéfice en terme de tolérance ? Oui Bénéfice en terme d’acceptation du traitement antirétroviral ? Pas de données Bénéfice en terme d’observance ? Neutre, « Pardonnance » moindre ?

Allocation des Ressources France : 60 000 patients éligibles/ 85 000 patients sous ARV 40 000 patients sous Monothérapie IP/r 16 Euros/jour = 5840 Euros/an 5 % de ré-intensification (11, 680 M Euros/an) Economie Annuelle = 222 000 000 Euros/an

Bilan des essais de monothérapie par IP/r Avantages démontrés Efficacité virologique maintenue Emergence de mutations de résistance très rare Re-suppression de la CV à la réintroduction des INTI en cas d’échappement Efficacité immunologique maintenue Efficacité dans le sperme et sur l’ADN-VIH intracellulaire Moindre risque de lipo-atrophie Moindre coût Inconvénients ? Blips plus fréquents avec conséquences potentielles sur la résistance et les réservoirs non démontrées Pardonnance moindre ? Peu de données sur les réservoirs

Intérêts et limites des résultats des Essais Comparatifs disponibles Durée de suivi maximale de 96 semaines Nucléosidiques divers y compris analogues thymidiniques Mais aussi : Dans les essais de maintenance, sélection de patients sans intolérance aux nucléosidiques Poursuivre les essais thérapeutiques : DREAM ANRS140, PIVOT MRC, EARNEST, ACTG 5230 & SARA en Afrique, PRIMEVA

MERCI !

Essai Pivot Monothérapie par inhibiteur de protéase vs. trithérapie Sponsor : Medical Research Council (UK) Investigateur principal : Dr Nicholas Paton RTV boosté par IP sélectionné par le médecin* N = 200 ARN VIH <50 x > 24 wks CD4 >100 pas de résistance majeure à l’IP ou d’échec N=400 5 ans Prolongement IP ou trithérapie INNTI N = 200 *Patients reprennent la trithérapie si CV >50 copies X 2 tests Evaluation du coût, de la toxicité et des options thérapeutiques après monothérapie 40

Essai EARNEST (financé par EDCTP) LPV/r 400/100 BID + INTI sélectionnés par les investigateurs N = 400 Patients en échec INNTI +2 INTI en première ligne N = 1200 Monothérapie LPV/r 400/100 BID (après 90 jours d’induction sans Raltegravir) N = 400 LPV/r 400/100 BID + Raltegravir N = 400 Randomisation 1:1:1 Début en Juillet 09 5 Pays Africains Critère principal : “Bon contrôle clinique de l’infection VIH” à S96 avec une analyse intermédiaire planifiée à 48 semaines 41

Monothérapie LPV/r – sous-étude IMANI 2 Suppression virale dans le SNC1 et le tractus génital féminin (TGF)2 Sous-étude IMANI 2:1 Objectif: examiner l’ARN-VIH dans le SNC chez des patients naïfs pour les ARV et traités par LPV/r en monothérapie pendant ≥24 semaines (n=11) Critères de jugement : Niveaux d’ARN-VIH-1 et de LPV dans le SNC ARN-VIH-1<50 c/mL dans le SNC de 10/11 patients Forte preuve de la pénétration et de l’activité du LPV dans le SNC Sous-étude IMANI 2:2 Objectif: montrer la suppression de la réplication du VIH dans le TGF (n=7) Patients recevant une monothérapie LPV/r pendant ≥48 semaines Critères de jugement : ARN-VIH-1 plasmatique <400 c/mL au moment de la collecte d’échantillons du TGF ARN VIH-1 <400 c/mL dans le fluide cervicovaginal de 7/7 femmes Temps médian de suppression de l’ARN-VIH plasmatique au moment de la collecte d’échantillons du TGF : 69 (50–84) semaines 1. Yeh R, et al. 14th CROI, Los Angeles, 2007, #38; 2. Yeh R, et al. 11th EACS, Madrid, 2007, #P7.7/02 42