Prise en charge des patients en échec Pierre-Marie Girard Hôpital St Antoine & IMEA, Paris

Prise en charge des patients en échec Prévenir les situations d’échec dit « avancé » Stratégies d’attente ?: Interruption complète Interruption partielle Foscarnet Nouveaux Antirétroviraux: Classes existantes: NRTI, NNRTI, IP, Inhibiteurs de fusion Nouvelles Classes: Inhibiteurs de CCR5, Inhibiteurs d’attachement, Inhibiteurs d’intégrase, Inhibiteurs de maturation

Prise en charge des patients en échec Prévenir les situations d’échec dit « avancé » Stratégies d’attente ?: Interruption complète Interruption partielle Foscarnet Nouveaux Antirétroviraux: Classes existantes: NRTI, NNRTI, IP, Inhibiteurs de fusion Nouvelles Classes: Inhibiteurs de CCR5, Inhibiteurs d’attachement, Inhibiteurs d’intégrase, Inhibiteurs de maturation

Une bonne nouvelle: à confirmer….

L’incidence de la multi-résistance tend à diminuer

Objectifs du traitement des patients en multi échec Deux situations Au moins 2 ARV présumés efficace: Obtenir l’indétectabilité virale plasmatique Un seul ARV présumé efficace: Réduire significativement la charge virale (> 1 log) Tolérance et Contraintes acceptables Maintenir les CD4 Prévenir les événements opportunistes Eviter l’accumulation de mutations

Prise en charge des patients en échec Prévenir les situations d’échec dit « avancé » Stratégies d’attente ?: Interruption complète Interruption partielle Foscarnet Nouveaux Antirétroviraux: Classes existantes: NRTI, NNRTI, IP, Inhibiteurs de fusion Nouvelles Classes: Inhibiteurs de CCR5, Inhibiteurs d’attachement, Inhibiteurs d’intégrase, Inhibiteurs de maturation

Impact du maintien d’ARV réputé « inefficace » selon génotype VIH Etude Observationnelle 3TC Essai randomisé 3TC (avec M184V) Sous analyse essais « Toro »

Foscarnet salvage therapy for patients with late-stage HIV disease and multiple drug resistance. Etude pilote Foscarnet : induction 6 semaines à la posologie de 5g x 2 /j ; si réponse à S6 , poursuite 5 g x 2 /j sur 2 jours consécutifs par semaine CD4 < 100 /mm3 Charge virale > 50 000 copies/ml HAART stable depuis 8 semaines  3 TAMS +  1 mutation NNRTI +  2 mutations majeures sur les IP ZDV ou d4T dans régime thérapeutique Canestri et al, Antiviral Therap, 2006

Foscarnet salvage therapy for patients with late-stage HIV disease and multiple drug resistance CD4 : gain de 28 à S6 , 60 à S12 ARN-VIH : réduction de 1.8 log à S6 , 0.85 à S12 Pas d’apparition de nouvelles mutations sur NRTI ou IP Action par le biais d’une probable hypersensibilité a la molécule chez les patients ayant des TAMS, + restauration de la sensibilité aux analogues de la thymidine Résultats similaires retrouvés par Mathiesen et al (AIDS 2004) : 1.8 log à S2 Canestri et al, Antiviral Therap, 2006

Prise en charge des patients en échec Prévenir les situations d’échec dit « avancé » Stratégies d’attente ?: Interruption complète Interruption partielle Foscarnet Nouveaux Antirétroviraux: Classes existantes: NRTI, NNRTI, IP, Inhibiteurs de fusion Nouvelles Classes: Inhibiteurs de CCR5, Inhibiteurs d’attachement, Inhibiteurs d’intégrase, Inhibiteurs de maturation

Le Meilleur de … l’IAC 2006 B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J Le Meilleur de … l’IAC 2006 B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes, V. Calvez, V. Ferré Antirétroviraux potentiellement actifs en situation d’échec chez des patients dits “multitraités” (i.e. VIH “multimuté”) Enfuvirtide,CCR5 inhibitors, TNX Tipranavir Darunavir, GSK MK-0518 GS-9137 New NRTI TMC125 (NNRTI) TMC278 PA-457

Le Meilleur de … l’IAC 2006 B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J Le Meilleur de … l’IAC 2006 B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes, V. Calvez, V. Ferré Twice as many TPV/r patients achieved VL <50 copies/mL over 48 weeks as controls ITT, NC=F analysis 22.8% % VL <50 copies/mL 10.2% TPV/r 98/746 169/746 170/746 CPI/r 54/737 82/737 75/737

Le Meilleur de … l’IAC 2006 B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J Le Meilleur de … l’IAC 2006 B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes, V. Calvez, V. Ferré Viral load reductions from baseline at Week 48 were significantly greater in TPV/r arm than control LOCF analysis Mean VL reduction (log10 copies/mL) p<0.0001 Mean VL reductions at Week 48 were -1.14 log10 copies/mL in TPV/r arm and -0.54 log10 copies/mL in CPI/r arm. P<0.0001

Treatment response at Week 48 in ENF naïve patients taking TPV/r + ENF Le Meilleur de … l’IAC 2006 B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes, V. Calvez, V. Ferré Treatment response at Week 48 in ENF naïve patients taking TPV/r + ENF TR at Week 48 (%) ITT NC=F When data from enfuvirtide naïve patients who took TPV/r plus enfuvirtide were analysed by the ITT NC=F method, the Week 48 TR rate was 58.5% (72/123) in the TPV/r arm. The TR in the CPI/r arm was 21.6% (21/97).

Tolérance dans Resist 1&2

Le Meilleur de … l’IAC 2006 B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J Le Meilleur de … l’IAC 2006 B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes, V. Calvez, V. Ferré

CAT en cas d’intolérance hépatique Hépatite clinique ou ASAT/ALAT > 10 x N: Arrêt du Tipra Si autre cause identifiée: réintroduction possible après normalisation des tests Si pas d’autre cause indentifiée: pas de ré-introduction ASAT/ALAT < 10 x N: poursuite Tipra possible si surveillance clinique et biologique rapprochée

NNRTI de seconde génération: TMC 125 Etravirine

Nouvelle classe d’ARV: Inhibiteurs de CCR5

Le Meilleur de … l’IAC 2006 B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J Le Meilleur de … l’IAC 2006 B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes, V. Calvez, V. Ferré 141 Structure enveloppe du VIH et cibles pour l’inhibition de la fixation et de la fusion Mécanisme d’action du TNX-355 Fixation Co-récepteur CCR5/CXCR4 (R5/X4) Inhibiteurs CCR5 Fusion Virus-Cellule gp41 gp120 Boucle V3 CD4 Membrane cellule TNX-355 Inhibiteurs de l’attachement Le TNX-355 est un anticorps monoclonal humanisé, qui se fixe sur un épitope du second domaine de la molécule CD4, inhibant ainsi l’entrée du virus dans la cellule en empêchant l’étape suivante d’interaction du virus au co-récepteur (CCR5 ou CXCR4). L’administration se fait par perfusion IV bi-mensuelle. Les études de Phase I-II ont montré une bonne pharmacocinétique, une activité antivirale et l’absence d’effet immunosuppresseur. Adapté de Moore J.P. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:10598-10602

Sélection et randomisation Critère principal d’efficacité Le Meilleur de … l’IAC 2006 B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes, V. Calvez, V. Ferré 136 Maraviroc : résultats à 24 semaines d’un essai chez des patients prétraités, infectés par une souche duale/mixte X4/R5 (1) Essai de phase IIb (Pfizer A400 1029) randomisé, en double aveugle contre placebo Sélection et randomisation Traitement optimisé + MARAVIROC (150 mg bid) Traitement optimisé + MARAVIROC (150 mg qd) Traitement optimisé + Placebo 4-6 semaines J0 S24 48 semaines Critère principal d’efficacité Le programme de développement par Pfizer du maraviroc (MVC), antagoniste du CCR5 comporte 4 études de phase IIb/III : 1 essai chez les naïfs versus efavirenz, 3 essais chez les patients prétraités en addition d’un traitement optimisé. Parmi ces 3 essais, 2 en cours concernent les patients avec souches R5 exclusive et le 3ème est celui présenté ici pour les patients n’ayant pas de souche R5 exclusive : patients avec souche duale (pouvant utiliser CCR5 ou CXCR4) ou mélange R5+X4 ou X4 exclusivement isolée ou de tropisme indéterminé. Cet essai est important pour évaluer les effets viro-immunologiques de ce type de molécule dans cette situation. Il existe notamment un risque de voir émerger des populations X4 qui ont été associés à une déplétion CD4 plus rapide. La tolérance de cette nouvelle classe est un autre point important d’autant que l’aplaviroc a été arrêté pour hépatotoxicité et que des lymphomes ont été constaté au cours de l’utilisation du vicriviroc. A noter qu’il s’agit d’une population avancée dans la maladie (médiane CD4 42/mm3) et dans les traitements (30 % n’ont pas plus d’une molécule active dans leur traitement optimisé). La dose de 150 mg de maraviroc est justifié par l’utilisation dans le traitement optimisé d’IP/r (chez 91 % des patients de cet essai) ce qui correspond à 300 mg sans boost de ritonavir. Critères de sélection : souche duale/mixte X4/R5, ou X4 ou tropisme phénotypique indéterminé patients pré-traités et/ou avec résistances multiples au moins 1 ARV actif dans traitement optimisé (3 à 6 ARV) Mayer H., IAC 2006, Abs. THLB0215

Le Meilleur de … l’IAC 2006 B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J Le Meilleur de … l’IAC 2006 B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes, V. Calvez, V. Ferré 137 Maraviroc : résultats à 24 semaines d’un essai chez des patients prétraités, infectés par une souche duale/mixte X4/R5 (2) Efficacité à 24 semaines pour les 167 patients évalués avec souche initiale duale/mixte parmi 190 patients randomisés dont 186 traités : exclusion de l’analyse de 19 patients (X4, n = 8 ; R5, n = 1 ; tropisme indéterminé, n = 10) Résultats à S24 Placebo + TO n = 58 MVC qd + TO n = 57 MVC bid + TO n = 52 Diminution moyenne de CV (log10c/ml) -0,97 -0,91 -1,20 Différence de réduction de CV entre les bras (log10c/ml) (IC 97,5 %) +0,06 (-0,53 ; +0,64) -0,23 (-0,83 ; +0,36) CV < 400 c/ml CV < 50 c/ml 24,1 % 15,5 % 24,6 % 21,1 % 30,8 % 26,9 % Diminution moyenne CV (log10c/ml) chez les patients recevant enfuvirtide -0,89 -1,26 -1,44 Evolution des CD4 (/mm3) +36 +60 +62 Evolution des CD4 (/mm3) si tropisme X4 lors de l’échec virologique -104 (n = 2) +48 (n = 12) +33 L’addition de maraviroc à un traitement optimisé n’amène pas ici de réduction supplémentaire significative de la charge virale. A noter que pour les patients recevant du T20 (51 à 61 % selon le bras) la réponse virologique semble meilleure avec l’association au maraviroc. L’addition de maraviroc est associée à une meilleure réponse CD4. Les patients recevant du maraviroc ont plus de risque d’échapper virologiquement avec une souche X4 sans que l’impact sur les CD4 soit net. La tolérance sur 25 semaines a été satisfaisante et similaire dans les 3 bras (placebo ou maraviroc). Mayer H., IAC 2006, Abs. THLB0215

Vicriviroc : Essai de phase IIb (ACTGA5211) (1) Le Meilleur de … l’IAC 2006 B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes, V. Calvez, V. Ferré 138 Vicriviroc : Essai de phase IIb (ACTGA5211) (1) 118 patients prétraités, CV ≥ 5 000 c/ml, Tropisme R5 Génotype et phénotype de résistance pour sélectionner le traitement optimisé J0 J14 S24 S48 Poursuite traitement ARV en cours Traitement ARV optimisé (TO) + Placebo Randomisation (stratification sur utilisation ENF et CD4 < ou ≥ 50/mm3) + Vicriviroc 5 mg qd + Vicriviroc 10 mg qd Parmi les 118 patients, 92 % d’hommes, charge virale médiane à l’inclusion : 36 380 c/ml, CD4 médian : 146/mm3. Prétraitement par enfuvirtide = 33 %. Tous les patients recevaient dans leur traitement en cours ou secondairement optimisé du ritonavir à la dose de 100 à 800 mg/jour. En Juin 2005, le comité de surveillance de l’essai à recommandé l’interruption du bras VCV 5 mg en raison d’une tendance à une fréquence plus élevée de switch de tropisme, et à une tendance à une moins bonne réponse virologique. + Vicriviroc 15 mg qd Objectif primaire : activité antivirale du Vicriviroc (VCV) à J14 (puissance suffisante pour détecter une différence de réduction de CV ≥ 0,7 log10 c/ml à J14) Gulick R., IAC 2006, Abs. THLB0217

Diminution moyenne ARN VIH (log10 c/ml) à S24 (ITT) Le Meilleur de … l’IAC 2006 B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes, V. Calvez, V. Ferré 139 Vicriviroc : Essai de phase IIb (ACTGA5211) (2) Diminution moyenne ARN VIH (log10 c/ml) à S24 (ITT) Placebo VCV 5 mg VCV 15 mg VCV 10 mg TO 1 3 8 16 24 2 4 12 20 -2,5 -2,0 -1,5 -1,0 -0,5 0,0 0,5 Baisse moyenne ARN VIH (log10 c/ml) semaines % CV < 400 c/ml et < 50 c/ml à S24 Placebo 11 % 7 % VCV 5 mg 43 % 26 % VCV 10 mg 53 % 40 % VCV 15 mg 47 % 27 % Gulick R., IAC 2006, Abs. THLB0217

Vicriviroc : Essai de phase IIb (ACTGA5211) (3) Le Meilleur de … l’IAC 2006 B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes, V. Calvez, V. Ferré 140 Vicriviroc : Essai de phase IIb (ACTGA5211) (3) Tropisme Au screening : Tropisme R5 exclusif = 118 (100 %) A J0 : Tropisme R5 exclusif = 102 (86 %), Mixte/Duale = 12 (10 %) , Non disponible = 4 Sous traitement, changement de tropisme chez 13/106 patients : 1 placebo, 7 VCV 5 mg, 3 VCV 10 mg, 2 VCV 15 mg Réponse virologique (ARN VIH log10 c/ml) à S24 ; VCV 10 + VCV 15 Tropisme R5 à J0 (n = 71) - 1,83 Tropisme mixte/dual à J0 (n = 10) - 0,77 p = 0,01 Effets indésirables : pas de différence dans la fréquence des EI de grade 3 et 4 entre les groupes, aucun cas de convulsions Survenue de cancers Groupes VCV : 5/83 [maladie de Hodgkin (n = 2), lymphome (n = 2), cancer gastrique (n = 1)] Groupe placebo : 2/28 dont 1/2 ayant été switché pour VCV 10 mg pendant 3 mois, avec survenue du cancer 1 mois après l’arrêt du VCV En conclusion : chez des patients largement prétraités, le vicriviroc aux posologies de 5, 10 ou 15 mg en 1 prise par jour entraîne une réduction de charge virale d’environ 1 log après 14 jours de monothérapie (ajoutée au traitement en cours). Après optimisation du traitement antirétroviral, le VCV à la posologie de 10 ou 15 mg en 1 prise/jour, permet d’obtenir une réponse virologique importante à S24, avec toutefois une réponse réduite chez les patients ayant une souche de tropisme mixte/duale. La tolérance est globalement bonne. La relation entre survenue des cancers et exposition au vicriviroc n’est pas démontrée. Gulick R., IAC 2006, Abs. THLB0217

Nouvelle classe d’ARV: Inhibiteur d’attachement

TNX-355 : essai de phase II (1) Le Meilleur de … l’IAC 2006 B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes, V. Calvez, V. Ferré 142 TNX-355 : essai de phase II (1) 82 patients prétraités par les 3 classes, ARN VIH ≥ 10 000 c/ml, CD4 ≥ 50/mm3, Sélection TO sur test résistance Etude randomisée en double aveugle Switch pour TNX-355 + nouveau TO en ouvert possible si échec virologique (diminution CV < 0,5 log10 c/ml depuis J0) Randomisation TNX-355 15 mg/kg* + TO n = 27 TNX-355 10 mg/kg** + TO n = 28 Placebo + TO n = 27 Si échec virologique TNX-355 15 mg/kg* + nouveau TO TNX-355 15 mg/kg* + nouveau TO TNX-355 15 mg/kg* + nouveau TO * 1 perfusion toutes les 2 semaines ** 1 perfusion/semaine pendant 8 semaines puis toutes les 2 semaines Norris D., IAC 2006, Abs. THLB0218

TNX-355 : essai de phase II (2) Le Meilleur de … l’IAC 2006 B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes, V. Calvez, V. Ferré 143 TNX-355 : essai de phase II (2) Critère principal = réduction CV à S24 (analyse en LOCF) Réduction moyenne CV (log10 c/ml) * ** *  =0,75 log10 c/ml (p = 0,003) **  =0,96 log10 c/ml (p < 0,001) -1,4 -1,2 -1 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 TNX-355 15 mg/kg 10 mg/kg Placebo S24 S48 Réponse CD4 à S48 : + 51 et + 48 CD4/mm3 pour les 2 groupes TNX-355 versus + 1 CD4/mm3 pour placebo Délai perte réponse virologique = 253 j pour TNX-355 15 mg/kg versus 230 j pour TNX-355 10 mg/kg versus 0 j pour placebo Tolérance clinique et biologique non différente entre TNX-355 et placebo, pas d’EIG, pas de réaction au site de perfusion Norris D., IAC 2006, Abs. THLB0218

Nouvelle classe d’ARV: Inhibiteurs d’Intégrase

% patients avec CV < 400 c/ml (NC = F) Inhibiteur d’intégrase MK-0518 en traitement initial : essai de phase IIb chez NAIFS Le Meilleur de … l’IAC 2006 B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes, V. Calvez, V. Ferré Essai international (hors Europe), phase IIb, randomisé Patients naïfs d’ARV (CV > 5 000 c/ml, CD4 > 100/mm3) Comparaison de 5 bras (8 patients par bras de MK-0518 ayant reçu 10 jours de monothérapie préalable par MK-0518) Semaines % patients avec CV < 400 c/ml (NC = F) 2 4 8 12 16 24 20 40 60 80 100 % CV < 400 c/ml TDF/3TC + MK-0518 100 mg bid (n = 39) TDF/3TC + MK-0518 200 mg bid (n = 40) TDF/3TC + MK-0518 400 mg bid (n = 41) TDF/3TC + MK-0518 600 mg bid (n = 40) TDF/3TC + EFV (n = 41) Le MK-0518 est la première anti-intégrase Merck en développement clinique. Cet inhibiteur de transfert de brin, métabolisé principalement par glucuroconjugaison, n’interfère pas avec le cytochrome 3A4 et ne nécessite pas de boosting par le ritonavir ou d’ajustement posologique avec d’autres antirétroviraux. Il s’agit de la première étude en trithérapie chez le patient naïf avec évaluation de dose et comparaison à la trithérapie Ténofovir/3TC/Efavirenz. Markowitz M., IAC 2006, Abs. THLB0214

Patients avec CV < 50 c/ml (%) Le Meilleur de … l’IAC 2006 B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes, V. Calvez, V. Ferré Inhibiteur d’intégrase MK-0518 en traitement initial : essai de phase IIb chez NAIFS 2 4 8 12 16 24 20 40 60 80 100 * Patients avec CV < 50 c/ml (%) % CV < 50 c/ml Semaines MK-0518 100 mg bid Outre les pourcentages élevés d’indétectabilité obtenus (85-95 % de CV < 50 c/ml à S24), pourcentages non différents du bras comparateur TDF/3TC + efavirenz, il faut remarquer la vitesse de suppression virale supérieure à celle de l’efavirenz. MK-0518 200 mg bid * Différence significative (p < 0,001) à S4 et S8 entre chaque dose de MK-0518 et le bras EFV MK-0518 400 mg bid MK-0518 600 mg bid EFV Markowitz M., IAC 2006, Abs. THLB0214

Inhibiteur d’intégrase MK-0518 en traitement initial : essai de phase IIb chez NAIFS Le Meilleur de … l’IAC 2006 B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes, V. Calvez, V. Ferré Réponse immunologique Semaines Evolution CD4/mm3 2 4 8 12 16 24 50 100 150 200 250 MK-0518 100 mg bid MK-0518 200 mg bid MK-0518 400 mg bid MK-0518 600 mg bid EFV L’augmentation des CD4 est similaire dans tous les bras de l’étude. Conclusion : le MK-058, premier composé de cette nouvelle classe, apparaît prometteur du fait de sa puissance et de sa bonne tolérance à confirmer sur un plus grand nombre de patients et une durée plus longue. Tolérance satisfaisante : effets indésirables modérés et pas plus fréquents qu’avec EFV un seul arrêt pour augmentation ASAT/ALAT Markowitz M., IAC 2006, Abs. THLB0214

Nouvelle classe d’ARV: Inhibiteurs de la maturation

Novel Maturation Inhibitor, PA-457 Le Meilleur de … l’IAC 2006 B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes, V. Calvez, V. Ferré Novel Maturation Inhibitor, PA-457 Orally bioavailable; 70-hour half-life in HIV-infected patients Treatment response correlated with plasma exposure and trough concentration Linear pharmacokinetics with multiple dosing; low interpatient variability Maximum response not seen yet with doses studied In vitro resistance studies confirm mode of action No resistance seen to date in short-term clinical studies For more information, see the Capsule Summary at http://www.clinicaloptions.com/HIV/Conference%20Coverage/Retroviruses%202006/Capsules/52.aspx Smith P, et al. CROI 2006. Abstract 52.

Conclusion (1): nouveaux ARV en développement actif Le Meilleur de … l’IAC 2006 B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes, V. Calvez, V. Ferré Conclusion (1): nouveaux ARV en développement actif Inhibiteur de la maturation PA 457 Inhibiteur d’Intégrase MK-0518 GS-9137 Inhibiteurs d’entrée Inhibiteurs deCXCR4 AMD070 KRH 3955 KRH 3140 Inhibiteurs de CCR5 Maraviroc Vicriviroc Inhibiteurs de Fusion TRI-1144 TRI-999 Inhibiteur de l’attachement PRO 140 TNX 355 Yellow=drugs addressed within deck

Conclusion (2) Diagnostiquer tôt les échappements/échecs virologiques Diagnostiquer les déterminants individuels de l’échec Tirer profit du développement dynamique des nouveaux antirétroviraux: essais thérapeutiques, accès précoces pré-AMM

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