LAM DU SUJET AGE - Age médian au diagnostic de LAM : 62 ans (France 1982-1983) 68 ans (USA 1973-1999) Incidence croissante avec l’âge : avant 30 ans : 1 cas nouveau/an/100.000 à 60 ans : 10 après 80 ans : 20 cas nouveaux/an/100.000 Perspectives démographiques (France) proportion de la population de plus de 60 ans : 21% en 2000 31% en 2030

LAM DU SUJET AGE Biais de sélection patients non signalés patients non référés patients non inclus  surestimation optimiste et trompeuse des résultats rapportés Environ 2 tiers des patients de plus de 60 ans ne sont pas inclus dans les protocoles spécifiques Baudard, BJH, 1994

LAM DU SUJET AGE - CARACTERISTIQUES 1) Liées au patient - fragilité du terrain, co-morbidités, - PS élevé au diagnostic 2) Liées à la LAM - Clone originel primitif - LAM souvent secondaire (SMD) (10 à 25%) - Anomalies cytogénétiques défavorables (-5, 5q-, -7, 7q-, complexes…) (20 à 30%) - Expression MDR1 (50 à 75%)  RC plus rares (toxicité, résistance)  RC plus courtes

LAM DU SUJET AGE – OBJECTIFS DU TRAITEMENT 1) Survie à long terme : % à 2 ans, guérison? L’obtention de la RC est un préalable nécessaire mais non suffisant pour la survie à long terme 2) Survie la plus longue avec maladie : survie médiane (LAM peu évolutive chez 25% des patients âgés) 3) Qualité de la survie : difficile à évaluer : nombre et durée des hospitalisations, besoins transfusionnels, prise en charge à domicile retentissement des complications  Apprécier les souhaits du patient et de sa famille

LAM DU SUJET AGE - APPROCHES THERAPEUTIQUES Chimiothérapie intensive (CI) Schéma 3 + 7 ou équivalents  neutropénie > 20 jours Chimiothérapie suboptimale (CSO) Schémas 2+5, 1+3 LD Ara-C, Ida orale Approches innovantes anti-CD33, thérapeutiques ciblées, effet GVL… Support + chimiothérapie palliative Quelle chimio ? Sur quels critères ?

LAM DU SUJET AGE – QUEL TRAITEMENT ? B. Löwenberg, JCO, 1989 60 patients, 72 ans (66 à 82) PS > 2 20% (pas de co-morbidités sévères) - Random CI (3 + 7) 31 patients RC 58%, DC 10%, E 32% OS médiane 4,5 mois OS à 2 ans 17% Nuits à l’hôpital 54% - Random Attentiste + palliatif (Ara-C 800mg+HU 6g en 7 j) 29 patients DC avant chimio 8 Chimio 21 RP 5%, DC 47%, E 47% OS médiane 2,5 mois OS à 2 ans 0% Nuits à l’hôpital 50%

LAM DU SUJET AGE – QUEL TRAITEMENT ? H. Tilly, JCO, 1990 87 patients incluables/126 LAM de novo, 72 ans (65-83) - Random CI (Ara-C 200 x 7 + RBZ 100 x 4) 46 patients - Random LD Ara-C (10mg/m2/12h x 21 j) 41 patients RC / RP Echec/DC Jours Hospit Survie Méd. 2 ans CI 52% 2% 15% 31% 34 13m 24% LD Ara-C 32% 22% 36% 10% 28 9m 17% P=.12

CI – Etudes randomisées – Variantes 3 + 7 Question Résultat Choix anthracycline D vs I vs M NS Dose Ara-C NS Dose Dauno 60 > 30 (p 0.04) Adjonction VP NS 6TG NS PSC833 toxicité FCH en support NS ( neutropénie) FCH en priming NS (DFS ?)

CI DES LAM DU SUJET AGE DE 60 A 75 ANS Etudes cliniques nombreuses mais patients souvent sélectionnés (LAM de novo, limite à 75 ans, PS <2) Référence = schéma 3 + 7 ou équivalents Etudes de drogues nouvelles, de variations de doses, de l’adjonction de FCH Résultats stables, globalement décevants RC 50 à 65% Mortalité toxique 15 à 35% Echec 20 à 30% OS médiane 7 à 14 mois Pas d’avantage à réduire les doses de la CI classique Durée de neutropénie raccourcie de 5 jours par FCH Modalités optimales du traitement post-RC mal connues

GOELAM SA3 ET SA4 - Caractéristiques des patients Age médian (extrêmes) 66 (55-75) 68 (60-75) PS (%) 0-1 2-4 69 31 82 18 GB (%) <30.109/l ≥ 30.109/l 74 26 FAB (%) M1,2,(3) M4,5 M0,6,7 55 (+2) 28 13,5 63 11 Cytogénétique (%) manquante normale ano favorable ano intermédiaire ano défavorable 32 35 4 13 16 19 41 2 21

GOELAM SA3 ET SA4 - Résultats globaux Ara-C-Ida + GM-CSF ou PCB N=232 SA4 Ara-C-Ida-GM-CSF ± Fluda N=289 INDUCTION RC Décès Echec 62% 16% 22% 64% 14% DFS - médiane - à 2 ans 15 mois 33% 16,9 mois 40% OS - médiane 12 mois 11,3 mois 34%

GOELAM SA3 ET SA4 - % RC selon facteurs pronostiques AGE 55-64 61% 65-75 62% P=.99 60-69 62,5% 70-75 65% P=.56 GB < 30.109/l ≥ 30.109/l 67% 45% P=.003 69% 50,5% P=.003 FAB 1,2,3 63% 4,5 64% 0,6,7 52% P=.048 1,2 68% 4,5 60% 0,6 65,5% P=.065 Cytogénétique -manquante -normale -ano favorable -ano intermédiaire -ano défavorable 60% 77% 42% P=.003 68,5% 75% 85% 64% 44% P=.002

SA4 - Overall Survival / group

SA4 - EFS / WBC count

SA4 - EFS / Cytogenetic data

LAM DU SUJET AGE – Facteurs pronostiques C. Leith, Blood, 1997 211 patients, 68 ans (56-88) LA secondaire 50/211 24% Cytogénétique défavorable 52/164 32% Expression MDR1 (MRK16) 135/189 71% Facteurs pronostiques indépendants (analyse multivariée) Cytog déf LA II MDR1 âge GB RC .003 .004 - Résistance .017 .0007 OS .001 .014 .029 RFS .028 12% RC (2/17) si 3 facteurs pronostiques péjoratifs 24% RC (9/37) si 2 44% RC (4/9) si 1 81% RC (22/27) si aucun facteur pronostique péjoratif

LAM DU SUJET TRES AGE > 75 ans (1) F. Ferrara, Haematologica, 1998 70 patients, 79 ans (76-86) SMD antérieur 14% PS > 2 61% infection active 17% Option CI 31% LDAra-C 10% Support +- HU 58% P RC 7/22 32% 0/7 1/41 OS 4 mois (8 mois si RC) 5 mois .21 Durée hospit 39j (3-83) 12j 7j .0001 ( 12 patients avec moelle hypoplasique, 0 chimio, OS médiane 8 mois)

LAM DU SUJET TRES AGE > 75 ans (2) N. Vey, ASH 2002 118 patients, 78 ans (75-91) SMD antérieur 10% Cancer antérieur 7% Cytogénétique (n=67) : défavorable 15% Traitement : CI (3+7) 40% RC 45%, DC 23%, E 32% Ida orale 18% Palliatif 42% Survie à 2 ans : globalement 17% après CI 25% (48% si RC vs 6% si non RC) après ttt palliatif 30% chez les vivants à 3 mois

LAM DU SUJET TRES AGE > 80 ans (3) M. DeLima, BJH, 1996 70-79 ans ≥ 80 ans Nombre patients Age médian PS > 2 161 73 21% 29 82 35% LDAra-C Ara-C standard HDAra-C 10% 69% 7% 83% RC 48% 31% DC J28 24% Survie - médiane - à 1 an 5 mois 0,8 mois 2/29

LAM DU SUJET TRES AGE > 80 ans (4) R. Latagliata, Am J Med, 2002 54 patients, 82 ans (80-90) SMD antérieur 13% (+ cytopénie antérieure 10%) PS > 2 42% Comorbidité sévère 62% Support seul n=20 (37%) Support + chimio palliative n=34 (63%) (si GB>15) (TG-Ara-C, HU-MP, LD Ara-C) Pas de RC ni RP OS médiane : 3 mois (0,2-24) (6 mois si support seul, 2,5 mois si chimio palliative) OS à 1 an : 11% 2 paramètres pronostiques pour OS : PS > 2 et GB > 50

LIMITES DE LA CI -- PROPOSITIONS (1) Il faut évaluer au diagnostic le taux de RC attendu par rapport au risque de mortalité toxique ou de résistance 1) CI contre-indiquée si risque excessif de décès précoce : si PS >2 ou âge > 80 (ou co-morbidités ou infection++)  opter pour traitement de support + chimio palliative (± CSO secondaire si amélioration) 2) CI à discuter si risque excessif de résistance : si LA II ou cytogénétique défavorable (ou MDR1 +)  Chimio modifiée  ou autre approche en cours d’évaluation : réversion MDR, anti-CD33, traitements ciblés, effet GVL…  ou traitement palliatif si plusieurs facteurs péjoratifs

LIMITES DE LA CI - PROPOSITIONS (2) 3) CI classique dans les autres éventualités ou CSO modulable (LD Ara-C, Ida orale..) après 75 ans Pour le traitement du sujet très âgé, peu de données et aucun consensus actuellement - Traiter au cas par cas - Ou concevoir des essais thérapeutiques comparatifs adaptés aux diverses situations et y associer des études de la qualité de vie Apprécier au mieux les souhaits du patient et de sa famille