BRIM3 : étude de phase III vemurafenib versus dacarbazine- Méthodologie 1 Etude de phase III multicentrique, randomisée, comparant un inhibiteur de BRAF, le vemurafenib, à la dacarbazine chez des patients porteurs d’un mélanome et d’une mutation BRAFV600E Critères d‘inclusion Mélanome non résécable de stade IIIC ou IV Non antérieurement traité Mutation BRAFV600E identifiée (recherche centralisée dans 5 laboratoires) : 47 % de patients avec présence de la mutation ECOG PS: 0 ou 1 Absence de métastases cérébrales Vemurafenib Screening Mutation BRAFV600E Stratification Stade ECOG PS (0 vs 1) Taux de LDH (↑ vs nl) Région 960 mg p.o. 2/jour (n = 337) Randomisation n = 675 Dacarbazine 1000 mg/m2 i.v./3 semaines (n = 338) Chapman et al, abst LBA A4 actualisé

BRIM3 : résultats sur la survie globale (cutoff 30 décembre 2010) Vemurafenib (n = 336) Survie à 6 mois (est) : 84 % 100 80 80 60 60 Dacarbazine (n = 336) Survie à 6 mois (est) : 64 % Survie globale (%) 40 Hazard ratio = 0,37 (IC95 : 0,26-0,55) Log-rank p < 0,0001 20 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Nombre de patients suivis Mois Dacarbazine Vemurafenib 336 283 320 192 266 137 210 98 162 64 111 39 80 20 35 9 14 1 6 1 Chapman et al, abst LBA A4 actualisé

Survie sans progression (%) BRIM3 : résultats sur la survie sans progression (cutoff 30 décembre 2010) 3 Hazard Ratio = 0,26 (IC95 : 0,20-0,33) Log-rank p < 0,0001 100 Vemurafenib (n = 275) 80 80 60 60 Dacarbazine (n = 274) Survie sans progression (%) 40 Médiane:1,6 mois Médiane:5,3 mois 20 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Mois Nombre de patients Dacarbazine Vemurafenib 274 275 213 268 85 211 48 122 28 105 16 50 10 35 6 16 3 4 3 Chapman et al, abst LBA A4 actualisé

BRIM3 : résultats sur le taux de réponse objective (RECIST 1.1) 4 Réponse complète Réponse partielle Taux de réponse objective Vemurafenib 0,9 % 47,5 % 48,4 % Dacarbazine 5,5 % Confidential – for internal use only Chapman et al, abst LBA A4 actualisé

BRIM3 : tolérance (% de patients) 5 Vemurafenib (n = 336) Dacarbazine (n = 282) Effets secondaires Tous Grade 3 Grade ≥ 4 Arthralgies 49 3 - < 1 Rash 36 8 1 Fatigue 33 2 31 Photosensibilité 30 4  LFTs 18 7 5 Carcinome épidermoïde cutané 12 Keratoacanthome 6 Papillome cutané Nausées 41 Neutropenie 11 Arrêts de traitements liés à des effets secondaires : 6 % (vemurafenib) et 4 % (dacarbazine) Chapman et al, abst LBA A4 actualisé

Ipilimumab (IPI) - dacarbazine (DTIC) versus DTIC seule en traitement de 1e ligne : étude de phase III 6 Méthodologie Critères d’inclusion Mélanome non résécable de stade IIIc ou IV Absence de traitement antérieur ECOG PS : 0 ou 1 Absence de métastases cérébrales Screening Induction Maintenance Ipilimumab 10 mg/kg / 3 semaines x 4 Ipilimumab 10 mg/kg / 12 semaines x 4 Mélanome métastatique non antérieurement traité (n = 502) Dacarbazine 850 mg/m² / 3 semaines x 8 R Placebo / 3 semaines x 4 * En l’absence de progression Ou de toxicité limitante Randomisation 1:1 Dacarbazine 850 mg/m² / 3 semaines x 8 S1 S12 S24 Evaluation initiale de la tumeur 1ère évaluation de la tumeur Critère principal : survie sans progression puis survie globale (modifié en octobre 2008 avant la levée de l’aveugle) Wolchok et al, abst LBA5 actualisé

Ipilimumab (IPI)- dacarbazine (DTIC) versus DTIC seule - Résultats (1) 7 Survie globale Survie sans progression 1,0 1,0 Ipilimumab + DTIC Ipilimumab + DTIC 0,8 Placebo + DTIC 0,8 Placebo + DTIC Surive globale (% de patients) 0,6 0,6 Absence de progression (% de patients) 0,4 0,4 0,2 0,2 1 2 3 4 1 2 Années 1ère évaluation (per protocol) Années Taux de survie estimé (n = 250) (n = 252) 47,3 36,3 28,5 17,9 20,8 12,2 Ipilimumab + DTIC versus Placebo + DTIC HR (IC95) SSP médiane p 0,76 (0,63-0,93) 2,8 vs 2,6 mois 0,006 Wolchok et al, abst LBA5 actualisé

Ipilimumab (IPI)- dacarbazine (DTIC) versus DTIC seule - Résultats (2) 8 Réponse objective Ipilimumab- DTIC (n=250) Placebo- DTIC (n=252) Taux de contrôle de la maladie, n (%) 83 (33,2) 76 (30,2) Taux de meilleure réponse objective, n (%) - Réponse complète - Réponse partielle - Stabilité - Progression 38 (15,2) 4 (1,6) 34 (13,6) 45 (18,0) 111 (44,4) 26 (10,3) 2 (0,8) 24 (9,5) 50 (19,8) 131 (52,0) Durée de la réponse (mois) 19,3 8,1 Wolchok et al, abst LBA5 actualisé

Ipilimumab (IPI)- dacarbazine (DTIC) versus DTIC seule - Résultats (3) 9 Tolérance Ipilimumab + DTIC (n = 247) Placebo + DTIC (n = 251) Total Grade 3-4 % patients Effets dermatologiques Prurit 29,6 2,0 8,8 Rash 24,7 1,2 6,8 Effets gastrointestinaux (GI) Diarrhée 36,4 4,0 Colite 4,5 0,4 Perforation GI Ipilimumab + DTIC (n = 247) Placebo + DTIC (n = 251) Total Grade 3-4 % patients Effets hépatiques Augmentation des Increased ALT 33,2 21,9 5,6 0,8 Augmentation des AST 29,1 18,2 1,2 Effets endocrinologiques Hypothyroidie 1,6 0,4 Thyroidite Hyperthyroidie Troubles hypophysaires Wolchok et al, abst LBA5 actualisé