La lecture critique des essais thérapeutiques Service de Biostatistiques Service de Pharmacologie Clinique - EA 643 La lecture critique des essais thérapeutiques Michel Cucherat mcu@upcl.univ-lyon1.fr www.spc.univ-lyon1.fr/user/mcu/polycops

But de la lecture critique Ce résultat fournit-il une preuve suffisamment fiable que le traitement permettra, en pratique, d'atteindre, de manière satisfaisante, le bénéfice thérapeutique recherché ? Le bénéfice du traitement est-il démontré avec suffisamment de fiabilité cliniquement pertinent

Trois axes la validité interne la validité externe est-ce que le résultat est réel ? et est-il non biaisé ? la validité externe est-ce que ce résultat est concordant avec les autres connaissances sur le sujet ? la pertinence clinique et sa représentativité ce résultat représente-t-il un bénéfice intéressant en pratique et est-il extrapolable à mes patients ?

Validité interne que le résultat est très probablement réel, c’est-à-dire il est statistiquement significatif il est épistémologiquement valide (hypothèse formulée a priori) que le résultat est sûr (exempt de biais), le plan d’expérience choisi évite les biais et l’étude a été correctement réalisée

Validité externe le résultat est confirmé par les autres résultats du domaine et qu’il est cohérent avec les connaissances fondamentales (biologiques, épidémiologiques),

Pertinence clinique le critère de jugement est pertinent cliniquement et correspond à l’objectif thérapeutique du traitement, le résultat et la balance bénéfice-risque, sont cliniquement pertinents : de taille suffisante pour être intéressant en pratique, et que le rapport bénéfice risque est acceptable, le résultat a été obtenu sur des patients représentatifs de ceux vus en pratique, le traitement a été utilisé dans un contexte de soins similaires à celui de la pratique quotidienne.

Pertinence clinique Une petite histoire ... Après infarctus, l'existence d'extra systoles ventriculaires augmente le risque de mort subite Les antiarythmiques de classe 1 suppriment les ESV A partir de ces donnés, ces traitements ont été prescrits pour prévenir la mort subite... sans essais sur critères cliniques ...

CAST (1991) DC / n mortalité groupe AA 39 / 432 9% groupe contrôle 18 / 423 4% RR=2.13, p<0.05 80 000 DC induits par le traitement aux USA plus que la guerre du Vietnam (Moore)

Antiarythmiques en post infarctus Démontré Extrasystoles ventriculaires Mort subite Démontré Spéculatif non vérifié dans la confrontation à la réalité Flécaïnide

Fiabilité du résultat Essai comparatif randomisé double aveugle sans perdu de vue

Essais comparatif Efficacité des complexes ferro-sodiques dans le traitement de l'ulcère Série de cas consécutifs 50% de régression de la poussée ulcéreuse Ne prend pas en compte l'évolution spontanée de la maladie Groupe placebo des anti H2 dans l'ulcère : 50% de guérisons spontanées

Essai comparatif Biais Critère Jugement Grp Traité Différence = effet traitement Suivi Critère Jugement Grp Contrôle Biais la différence est due à un autre facteur que le traitement

Biais Infarctus Mortalité à 30j Groupe traité 20% Différence = effet du traitement ? Groupe contrôle 30%

Biais de sélection Patients à bon pronostic G. Traité 20% Patients à mauvais pronostic G. Contrôle 30%

Groupes comparables Groupes identiques même type de patients même stade de la maladie, etc. qui ne diffèrent que par le traitement appliqué à la fin, s'il existe une différence, celle-ci n’est due qu’au traitement Grp T Grp C Traitement Randomisation

Importance de la randomisation Neuro-stimulation transcutanée (Carroll, 1996) Études non randomisées : 17 études positives sur 19 (89%) Essais randomisés 2 positifs parmi 17 (12%)

Exemple : bêta-carotène et mortalité cardiovasculaire

Maintien de la comparabilité Grp T Suivi Trt concomitant Évaluation du critère Grp C Les deux groupes doivent être suivis de la même façon évalués de façon objective double aveugle et placebo pas de perdus de vue

Double insu En ouvert ou en simple insu, il est possible d'identifier les patients du groupe traité avec le traitement étudié et ceux du groupe contrôle. En double insu, les patients ne peuvent se distinguer en fonction de leur appartenance à un groupe ou un autre.

Danger de l'absence d'aveugle CAPP hypertension, captopril vs traitement standard par diurétique ou bêta-bloquants 10 985 patients suivis en moyenne 6,1 ans PA initiale : 166.6/103.6 vs 163.3/101.2 mm Hg, p<0·0001 Amiodarone prophylactique méta-analyse 19 essais (4 en ouvert) effet sur la mortalité totale DA 0.96 (0.84-1.10) ouvert 0.64 (0.50-0.82) p het = 0.006

Essai contrôlé randomisé en double aveugle Biais d'attrition ITT Grp T Critère Groupe comparable Randomisation Maintient de la comparabilité Grp C Critère Biais de sélection Biais de réalisation Biais d'évaluation Randomisation Double aveugle

Pertinence de la taille Essai DAIS Effet du fénofibrate sur la progression des plaques d'athérosclérose coronarien chez le diabétique fénofibrate vs placebo 731 hommes et femmes suivi 3 ans Résultat ralentissement de la progression des plaques le traitement a réduit de 0.04 mm la diminution du diamètre moyen sur 3 ans (p=0.028) Quid des événement clinique ? Lancet 2001

Pertinence de l'outil de mesure Artériopathie des membres inférieurs Mesure du périmètre de marche augmentation significative de 20 m quel est le service médical rendu au patient ? Quel intérêt de passer de 200m à 220m Fréquence du succès fréquence des patients retrouvant sous traitement un périmètre de marche de 500m

Pour en savoir plus …. www.spc.univ-lyon1.fr/user/mcu/polycop www.spc.univ-lyon1.fr/user/mcu/cdrom