Infections émergentes: mythe ou réalité ? JC Desenclos Institut de Veille Sanitaire Saint-Maurice

Plan Historique/définition Emergence «au sens commun» Emergence « qualitative » Dynamique des maladies infectieuses Déterminants de la dynamique Implications en surveillance et recherche

Historique Fin 70 - début 80 infections vaincues ? éradication de la variole (1979) antibiotiques programme élargi de vaccination baisse de la mortalité infectieuse Fin des années 80 et début des années 90 SIDA, Ebola… infection nosocomiale, vache folle... retour des maladies infectieuses ? « Maladies émergentes »

Nouveau concept ? Correspond à une réalité, mais... Aussi utilisé à des fins institutionnelles Financements de la recherche publique orientés surtout vers SIDA, pathologies chroniques… Réorganisation de certaines grandes institutions (CDC, OMS...) Inventer un nouveau concept à l ’occasion d ’épidémies retentissantes (hantavirus aux USA, Ebola...) pour attirer l ’attention Concept « politique et marketting » aussi

Maladies émergentes : définition ? Dictionnaire Larousse : « l’émergence est l’état de ce qui émerge à savoir dépasse le niveau moyen, retient l’attention ou sort du lot… » « phénomène dont on parle ou souhaiterai parler » Applicable comme tel aux maladies infectieuses !

Emergence au «sens commun» Maladie qui apparaît de novo là ou elle n ’existait pas Maladie qui existait sans être diagnostiquée Infection connue qui devient épidémique dont les épidémies sont détectées dont on parle des épidémies Maladies connues stables perçues comme graves et dont on parle

Maladies qui apparaissent - de novo - là ou elles n ’existaient pas

Cas de Sida depuis le début de la surveillance selon l ’année de diagnostic, France, 1982-2000 Nombre de cas La surveillance du Sida existe en France depuis 1982. Dans la première phase de l ’épidémie, les cas de Sida reflétaient, avec le décalage du temps d ’incubation, l ’évolution des contaminations par le VIH. Au cours de cette période, la surveillance a montré une augmentation des cas de sida jusqu’à un pic d'environ 6000 cas en 1994, suivie d ’un début de diminution dès 1995. Depuis la diffusion des nouvelles associations antirétrovirales en 1996, les cas de Sida ne reflètent plus l ’évolution des contaminations. L’intérêt de la surveillance du Sida est maintenant de mesurer l’impact du dépistage et de la diffusion des traitements. Elle a montré une chute brutale des cas de Sida en 1996-1997, qui s ’est ralentie à partir de 1998.

Incidence de l’infection HIV selon le groupe de transmssion obtenue par rétro-calcul, Union Européenne, 1978-2000 Source: Euro-HIV UDIV VIH* HSH SIDA Hétérosexuels * estimé par l’application d’un modèle de rétro-calcul

Cas de SIDA par million d’habitants selon la région, Région OMS Europe, 1985-2000. Source : Euro-HIV Ouest Centre Est Données au 30 juin 2001 ajusté pour les délais de déclaration

Nouvelles infections VIH diagnostiquées par million d’habitants selon l’année de déclaration et la région, Région Européenne de l’OMS, 1993-2000 Source: Euro-HIV Diagnostic HIV par million Est Ouest* Centre * Autriche, France, Italie, Pays Bas, Portugal, Espagne : données non disponibles ; exclus des dénominateurs de population pour le calcul des taux

Projection de la structure par âge de la population sans et avec l’épidémie de SIDA, Botswana, 2020 Source: US Census Bureau, World Population Profile 2000 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 100 120 140 Hommes Femmes Deficit du au SIDA Population prévue en 2020 Age en années Population (milliers)

Incidence du VHC par an entre 1900 et 1990 reconstituée par modélisation en France. Source : Deuffic et al, Hepatology, 1999;29:1596-1601 Nombre de nouvelles  infections 500 000 - 650 000 VHC:test de dépistage Prévalence nulle Année

Cas d ’hépato-carcinome pour 100 000 par âge, dans 2 cohortes de naissance de 9 états, Etats-Unis, 1981-95 Cas/100 000 Age Source: El-Serag H et al, NEJM 1999;10:745-50

Nouveau variant de la MCJ cas certains et probables par année (au 31 octobre 2001) Nombre de cas Année

Infection à Clostridium Noyi Epidémie d ’infections sévères fatales chez des héroïnomanes écossais, avril-août 2000 60 cas dont 23 décès Angleterre : 26 cas; Irlande 23 cas identification de C novyi Enquête cas-témoins : 4 facteurs de risque Injection intra-musculaire d ’héroïne âge >30 ans partage de filtre dose élevée d ’héroïne Source de C novyi inconnue !

Et d ’autres Fièvre hémorragiques africaines Virus Hendra … Ebola Lassa Marburg Virus Hendra … Emergences de novo ? La majorité des émergences sont des zoonoses (si ce n ’est toutes ?) ?

Emergence de West-Nile aux Etats Unis Infection aviaire, animale et humaine transmise par certains moustiques Infection jamais décrite aux Etats Unis avant 1999 1999 : épidémie à New York : 62 cas / 7 décès Surveillance humaine, animale et entomologique Extension du nord-est vers l ’ouest des EU 2000 : 21 cas ; oiseaux touchés dans 6 états 2001 : 42 cas ; oiseaux touchés dans 26 états Mode d ’introduction inconnu

Cas de charbon d ’inhalation, suivant l ’accident de Sverdlovsk, Union Soviétique,1979 Nombre de cas Jours après l ’accident

Maladies qui existaient sans être diagnostiquées

Cas de légionellose déclarés, France, 1988-2000 Nombre de cas Antigène urinaire Renforcement de la surveillance Année

Autres exemples Hépatite C : Infections à : depuis identification du VHB, dénommée hépatite non-A non B Infections à : Campylobacter Cryptosporidium parvum …

Infections connues qui deviennent épidémiques dont les épidémies sont détectées dont on parle des épidémies

Souches de Salmonelles étudiées par le Centre National de référence des Salmonelles et Shigelles selon le serotype, France 1981-1999 Nombre Année Source : CNR des Salmonelles et Shigelles, Institut Pasteur 1 10 100 1000 10000 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 S. Virchow S. Typhimurium S. Enteritidis S. Hadar Autres

Souches de Salmonella Goldcoast reçues et seuil épidémique, Centre National de Référence, Institut, Pasteur, France, 1993-1996 Numbre de souches 1993 1994 1995 1996 Mois

Recrudescence : incidence de la tuberculose, France, 1975-99 (source InVS) Taux pour 100 000 Recrudescence ? Ralentissement de la décroissance Prédiction Année

Ré-émergence du risque de transmission du virus West-Nile à l'homme en Camargue en 2000 épidémie chez les chevaux 1 séroconversion chez l ’homme sans signes 2001 : mise en place d ’une surveillance 1 séro-conversion non confirmée chez un canard sentinelle Aucun cas chez homme ni cheval

Prevalence de la syphilis chez les femmes enceintes lors de la visite prénatale, Région de Moscou, 1993 à 1997 800 700 600 500 Prevalence pour 100,000 400 300 200 100 1993 1994 1995 1996 1997 Source: Borisenko KK et al. Int J STD & AIDS, 1999, 10:665-668

Syphilis: nombre de cas par année, 1998-2001 Syphilis: nombre de cas par année, 1998-2001* Dispensaires antivénériens parisiens (Bichat**, Croix-Rouge, Fournier***, Saint-Louis, Tarnier) Nombre de cas Année *données provisoires **à partir de 2000; **seulement dernier trimestre 2000

Epidémies dont on parle Listériose baisse de l ’incidence de la listériose épidémies détectées de plus en plus tôt épidémies de plus en plus limitées Légionellose renforcement de la surveillance détection d ’épidémies ignorées jusque là De plus en plus médiatisée (HEGP) De plus en plus «de monde » s’en occupe !

Surveillance de la listériose, France Questionnaire alimentaire Investigation Déclaration obligatoire Cliniciens DDASS InVS Questionnaire alimentaire Alerte >3 souches avec même pulsotype en 10 semaines Souches de Lm CNR Laboratoires Typage en routine : PFGE Détection précoce des cas groupés (épidémies limitées) Histoire alimentaire diponible quand cas groupés détectés Enquête cas témoins “Case to case”

Deux épidémies de listérioses détectés parmi les cas sporadiques par typage en champ pulsé, France, 1999-2000 (Source: CNR) Cas Octobre Novembre Décembre Janvier Février Mars 1999 2000

Résultat de l’enquête cas-témoins, épidémie de listériose, (29 cas et 32 témoins), France, décembre 1999 - février 2000. *ajusté pour le terrain, la grossesse, et la date d’interrogatoire

Maladies stables ou à la baisse dont on parle Listériose Infections à méningocoque Hépatite C Tuberculose … Le fait d ’une sensibilité sociale exacerbée Même sous contrôle, elles restent infectieuses

Emergence «qualitative» L ’approche quantitative et « maladie spécifique » ne rend pas compte de certains aspects importants : nouveaux sous types susceptibilité de l ’agent aux anti-infectieux modifications antigéniques échappement aux vaccins échappement aux tests de dépistage acquisition de facteurs de pathogénie nouveaux modes de transmission dont la malveillance et le bio-terrorisme

Emergence d ’un sous type Qui existe Salmonella Enteritidis dans les années 80 Salmonella Typhimurium DPT104 sérotype W135 du méningocoque Nouveau type sous type O du VIH Nouveau sous type du virus influenzae (H5N1...)

Emergence du méningocoque W135 en France, après le pélerinage à la Mecque, selon le type de contact, France, 2000 Semaine Source: InVS-CNR, Institut Pasteur

Source : CNR Campylobacter et Hélicobacter Evolution des taux de résistance de C. jejuni et C. coli aux quinolones, de 1988-1997 Source : CNR Campylobacter et Hélicobacter % résistance 10 20 30 40 50 60 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 C. jejuni C. coli Année Les résistances les plus inquiétantes des campylobacter isolés chez l ’homme sont macrolides et quinolones. La prévalence de la R aux fluoroq est très préoccupante (C. jejuni 7 à 32 % et C. coli 12 à 52 % de 1993 à 1997) en France (idem UK, Espagne). En valeur absolue, il existe autant de complications septicémiques chez C. jejuni et coli que fetus. La prévalence de la R aux macrolides est environ 4 % variable selon les pays et les techniques (pH)

Consommation de fluoroquinolones et résistance du pneumocoque aux fluoroquinolone, Canada, 1988-1998 Années

Modifications antigéniques Echappement à la vaccination Virus influenzae prévu, mais quand ? (H5N1…) impact potentiel sur la santé et plan de lutte Virus de l’hépatite B (mutation pré core…) Bordettela Pertussis Streptococcus pneumoniae ? Echappement à un test de dépistage VIH ? Envisageable pour VHC, VHB...

Nouveaux facteur de pathogénie Pneumonie hémorragique staphylococcique Rare, touche l ’adolescent Suraigue, létalité ~ 100% Toxine de Panton-Valentine Existait auparavant ? Emergence d ’un clone de SARM avec gènes codant pour la toxine de Panton-Valentine responsable d ’infections cutanées en milieu précaire

Nouveaux modes de transmisson/groupes à risque Agents connus Epidémies ou modification de tendance Souvent le fait d ’un changement d ’environnement ou de comportement ou d ’une modification de l ’hôte Exemple : épidémie d ’hépatite A chez les homosexuels épidémie de VHB et VHC nosocomiales épidémie de syphilis…

Transmission par aérosol Epidémie d ’infections par le VHB chez les transplantés du cœur, Pitié Salpetrière, 1984-95. Transmission de patients à patients Aérosols de sang générés par les biopsies endo-myocardiques Contamination des sondes du malade qui suit Boite restant ouverte lors d ’une séance Deux épisodes du même type rapportés dans la littérature Dose infectieuse faible (micro-gouttelettes) Patients immunodéprimés Source: Rozenheim et al. BEH, 1997;45:201-3.

Transmission du VHC et auto-piqueurs 57 enfants avec mucoviscidose suivis de 1980 à 95 dans 1 service 38 testés ; 22 (58%) séropositifs 50% virémiques Génotype 1b Pas de transfusion ni toxicomanie 177diabétiques suivis, 1980-1991 64 (36%) testés pour le VHC 12 (19%) séropositifs Phylogénie : virus « mucoviscidose » et « diabètes » très peu différent

Connaissance de la séropositivité et traitement antirétroviral avant le Sida Ce graphique permet de comprendre les raisons de la stabilisation du nombre de cas de Sida. La courbe blanche représente le nombre total de cas de Sida. La zone supérieure, en jaune, représente les cas de Sida chez des personnes traitées par AR avant le Sida : la diffusion des traitements depuis 1996 s ’est traduit par une forte diminution de ces cas en 1996-1997. En 1999-2000, 1/4 des diagnostics de Sida sont dans cette catégorie, possiblement des échecs de traitement. A l'opposé, la zone rouge représente les cas de Sida chez des personnes ignorant leur séropositivité jusqu ’au Sida, donc n ’ayant bénéficié d'aucune prise en charge. Ces cas ont très peu diminué et représentent environ la moitié des cas diagnostiqués en 1999-2000. La zone orange intermédiaire représente les cas de Sida chez des personnes dépistées avant le Sida mais n ’ayant pas reçu d’AR avant le Sida. Elargir l’accès au dépistage permettrait de faire diminuer encore le nombre de cas de Sida. Données du 31/03/2001 ANDI 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 adulte redres 5 683 5 222 3 958 2 235 1 897 1 745 1 675 adulte-inc 1193 1086 1019 931 853 839 794 adulte-ntt 1811 1601 1243 737 567 459 460 différence 2 679 2 535 1 696 567 477 447 420 (traités)

Dynamique des maladies infectieuses

Le potentiel émergent est lié à la dynamique de transmission Fin des maladies infectieuses : annonce prématurée ? Début des années 1990 véritable retour ? Ni fin ni retour mais sous estimation du potentiel évolutif des agents infectieux Facteurs liés à l'agent Facteurs liés à l'hôte Facteurs liés à l'environnement médical inclus Dynamique qui résulte de l ’interaction agent-hôte-environnement

Taux de reproduction : R Nombre de nouvelles infections générées en moyenne par un sujet infectieux R : taux de reproduction ; si R > 1 : épidémie R0 si la population est totalement susceptible rougeole : R0 = 15-20 variole : R0 = 5 R dépend de : R0 niveau de susceptibilité de la population R0 dépend de : dose minimale infectieuse taux de contact entre les personnes prévalence de l ’infection (P = I * d)

Susceptibilité de la population Française au VHA: prévalence des anticorps IgG anti VHA sérique chez les jeunes militaires de 20 ans, France, 1978-1995 % Année

Modélisation de la transmission : exemple de la rougeole Modèle «Susceptible, Infecté, Infectieux, Immun » Introduction d ’un cas de rougeole dans 1 population de 100 000 sujets susceptibles R0 = 16, phase de latence = 8 jours, phase infectieuse = 7 jours

Modélisation de la rougeole en France Maintien des niveaux actuels de couverture : couverture à 2 ans : 82 %, à 6 ans : 85 % Couverture à 11-13 ans : 50 % chez déjà vaccinés, 20 % chez non vaccinés

Susceptibilité à la rougeole en fonction de l’âge et de la région - Enquête de séroprévalence nationale France (n=2469) Objectif OMS/EURO

Modélisation de la rougeole en France Elévation de la couverture à 2 ans à 90% - Seconde dose donnée à 6 ans Couverture à 6 ans : 75 % chez déjà vaccinés, 50 % chez non vaccinés

Modèle de transmission des MST Incidence Nombre moyen de partenaires Probabilité de transmission pour 1 acte sexuel Prévalence de l ’infection I(t) = c . ß . p(t) Application à la prévision : I(t) augmente si: augmentation de la période infectieuse et ainsi de p(t) : retard au dépistage, diagnostic et traitement raitement inefficace (inapproprié, résistance) augmentation de nombre de partenaires Pour le VIH : les MST augmentent ß

Gonococcie rectale et comportements sexuels à risque chez les homosexuels, San Francisco, 1994-1998 Partenaires multiples lors des 6 mois 100 Sex anal non protégé lors des 6 mois 44 42 Gonococcies rectales 80 38 38 33 60 27 23 Proportion avec comportement à risque (%) 21 40 20 20 90 91 92 93 94 95 96 97 98 Source: San Francisco Department of Public Health (California), USA, 1999

“L’agent n’est pas tout !” Environnement Hôte La transmission de l’agent résulte de l’interaction entre ces éléments fondamentaux Transmission Ces 3 éléments évoluent ainsi que leur l’interaction

Facteurs liés à l'agent Émergence Pathogénie Résistance VIH, VHC, prions... Virus de la grippe : risque pandémique... Pathogénie modification de la virulence Résistance des bactéries aux anti-infectieux des virus aux antiviraux : VIH, VHC… des parasites : plasmodium falciparum Variants non détectés par les tests de dépistage Variants non couverts par un vaccin

Facteurs liés à l'hôte Augmentation de la susceptibilité aux infections de sous groupes de la population modifications démographiques : sujets âgés survie de patients porteurs de maladies chroniques traitements immunosuppresseurs infection par le VIH Baisse de l ’immunité acquise (hépatite A) Conséquences infections opportunistes risque accru pour des doses infectieuses plus faibles sévérité et létalité plus élevée déplacement du risque à des âges plus élevés

Facteurs liés à l'environnement" Sociaux et économiques amélioration du niveau de vie sous populations à risque pratiques à risque : toxicomane IV détérioration du niveau social nouveaux modes de vie : loisirs, voyages... Modifications technologiques climatiseurs et légionellose farines animales et ESB Alimentation production, transformation, distribution et restauration modification des habitudes alimentaires

Facteurs « médicaux » Iatrogénie Programmes de prévention infections nosocomiales utilisation non rationnelle des antibiotiques virus transmissibles par le sang Programmes de prévention vaccination : effet « post lune de miel » modification de l ’épidémiologie résurgence épidémique par accumulation de susceptibles « Les données font exister les problèmes » risque mieux quantifié quel niveau de risque acceptable ?

Implication pour la surveillance Importance de la surveillance proactive : anticiper; veille prospective… sensible et réactive : alerte, investigation… Importance du signalement et de son analyse Analyse des déterminants des tendances Importance d ’une expertise microbiologie de haut niveau (CNR, typage…) interactive Importance de l ’expertise clinique pour les nouveaux syndromes Intérêt de la modélisation Interaction surveillance - recherche

“L’agent n’est pas tout !” société média politique justice parties concernés …. Contexte sociologique La caractérisation de l’agent ne résout qu’un paramêtre de l’équation Typage Agent Investigation épidémiologique Importance de l ’approche épidémiologique Transmission Environnement Hôte

Conclusion L ’important est plus la dynamique évolutive des maladies infectieuses et de ses déterminants que le fait d ’émerger qui en est que la conséquence Plus d ’émergence maintenant qu ’avant ? mieux reconnu l’action humaine crée des conditions propices la majorité des problèmes émergents ont une composante zoonotique ou iatrogène Importance de la surveillance et réponses aux alertes de la recherche en santé publique (épidémiologie, modélisation, environnementale, sociologie…) microbiologie (phylogénie…) écologie