Actualités dans les thérapeutiques du paludisme (P Actualités dans les thérapeutiques du paludisme (P. falciparum) Avril 2002 J.F. FAUCHER Service des Maladies Infectieuses et Tropicales. CHU Besançon

Introduction Orientations des essais: traitements préventifs: alternatives (avenir des résistances?) simplification des schémas femmes enceintes : alternatives la chloroquine traitements curatifs ambulatoires efficaces, maniables (<3 jours, 1prise/j), bon marché hospitalisés formes sévères: traitements adjuvants

traitements curatifs les molécules schémas thérapeutiques artémisinine et dérivés pyronaridine benflumétol (luméfantrine) atovaquone schémas thérapeutiques

traitements curatifs (molécules) artémisinine et dérivés principe actif du Qinghao (1975) endopéroxydes: alkylation de l’hème et TCTP neurotoxicité in vitro et in vivo (pré-cliniques) ; réfutée (utilisation large) ; pharmacovigilance. dérivés éther et ester: solubilisation (lipo-, hydro-) accrue.

traitements curatifs (molécules) artémisinine et dérivés (suite) puissant, rapide (anneau jeune-schizonte jeune), PRR= 104 clearance fièvre: 24 h (halofantrine=36 h) clearance parasitémie: 32 h (halofantrine= 48h) « gamétocytocide » (bénéfice collectif?)

Spectres de la quinine et de l’artémisinine

Pharmacodynamie des antimalariques

Pharmacodynamie

traitements curatifs (molécules) artémisinine et dérivés (suite) bien toléré 1/2 vie courte ( mais 1 prise par jour) 5 jours minimum en monothérapie (cf modèle) autres indications: schistosomes Afrique francophone: artémether (Paluther®, Co-artem®) et artésunate (Arsumax®, Plasmotrim®)

traitements curatifs (molécules) pyronaridine benzonaphtyridine (mépacrine) actif sur P. falciparum et vivax Cl parasites = 72 h (Cl h) paludisme non compliqué chloroquino-R: efficace, bon marché Développement en association (artésunate)

traitements curatifs (molécules) benflumétol (luméfantrine) amino-alcool ; 1/2 vie=36 heures d’action plus lente que la méfloquine et l’halofantrine tolérance > méfloquine et halofantrine (QTc) association (artémether) biodisponibilité= 10% à jeun

traitements curatifs (molécules) atovaquone hydroxynaphtoquinone transport d’électrons / mitochondries schizonticides: puissant, lent bien toléré monothérapie: 30% de récidive (souches R) association: tétracycline, proguanil

traitements curatifs (molécules) atovaquone (suite) atovaquone-proguanil: paludisme non compliqué (>12 ans) actif sur les souches chloroquine-R et méfloquine-R; infections mixtes onéreux biodisponibilité: AUC (x2-3) et graisses

traitements curatifs (schémas) paludisme non compliqué zone d’endémie pyronaridine (p.o.): 8 mg/kg x 2 (J0), 8 mg/kg (J1, J2) artésunate (Arsumax, Plasmotrim): 2 mg/kg H0, H12, J1 à J4. Giao PT et al.. Artemisinin for treatment of uncomplicated falciparum malaria: is there a place for monotherapy? Am J Trop Med Hyg. 2001 Dec;65(6):690-5. dapsone-proguanil( 2,5 mg/kg- 2mg/kg ; 3 jours) : association inhibiteur DHPS/DHFR ; 1/2 vie courte(<Fansidar®) efficacité établie (1988/ Afrique de l’Est) première intention en Afrique de l’Est.? C.I.: déficit G-6-PD

traitements curatifs (schémas) paludisme non compliqué zone d’endémie associations :antimalarique action longue-dérivé artémisinine accroître éventuellement l’efficacité protéger la molécule d’action longue vis-à-vis des résistances des souches primaires (pharmacodynamie) réduire la transmission (gamétocytocidie)? artéméther-benflumétol (Co-artem): 1,5 mg/kg A + 9 mg/kg B) H0, H8, J1, J2. Biodisponibilité. artésunate 4 mg/kg (J0, J1, J2)+ méfloquine (15 mg/kg J1, 10 mg/kg J2). Etc…(TDR-OMS)

Associations à base d’artésunate(1) Effects of artesunate-mefloquine combination on incidence of Plasmodium falciparum malaria and mefloquine resistance in western Thailand: a prospective study. Nosten F et al. Lancet 2000 ;356:297-302.

Associations à base d’artésunate(2)

Associations à base d’artésunate (3)

traitements curatifs (schémas) paludisme non compliqué zone d’endémie Association de 2 antimalariques d ’action longue: SULFADOXINE-PYRIMETHAMINE-AMODIAQUINE? Staedke SG,et al. Amodiaquine,S/P, and combination therapy for treatment of uncomplicated falciparum malaria in Kampala, Uganda: a randomised trial. Lancet. 2001 Aug 4;358(9279):368-74.

traitements curatifs (schémas) paludisme non compliqué paludisme d’importation atovaquone-proguanil (>12 ans): atovaquone 1 g + proguanil 400 mg (4 cp/j) pdt 3 jours. efficace simple et court CI exceptionnelles onéreux

traitements curatifs (schémas) paludisme modéré ou sévère artémether (I.M.) 8 mg/kg x2 J0, puis 8 mg/kg J1-J4 artéméther = quinine Clearance parasitaire: artémether>quinine Clearance fièvre: artémether=quinine durée coma et N convulsions:quinine>artémether séquelles neurologiques: artémether> quinine(NS) relative déception: limites de l’activité antiparasitaire? traitements adjuvants,,,

traitements curatifs (schémas) paludisme “modéré” ou sévère artéméther (I.M.) ATU nominative: CI à la quinine échec documenté à la quinine associations quinine-AB quinine-clindamycine (24 mg/kg/j-15mg/kg/j ; 3 jours) quinine-doxycycline (24 mg/kg-3 mg/kg ; 7 jours)

Prophylaxies les molécules schémas thérapeutiques azithromycine atovaquone amino-8-quinoléines: primaquine, tafénoquine schémas thérapeutiques

prophylaxies (molécules) azithromycine: pénétration tissulaire (hépatique) 1/2 vie longue (plasma-tissu hépatique) efficace: in vitro, modèles animaux inoculation: activité causale et suppressive terrain (vs placebo): Kenya : 83% de protection (95% CI: 68-91) Indonésie: 71% (P. falciparum)< doxycycline (96%)

prophylaxies (molécules) atovaquone-proguanil: activité causale: formes hépatiques bien tolérée protection puissante (Afrique, zone III: 95-100%) durée: exposition + 7 jours cher ; autorisée CEE

prophylaxies (molécules) primaquine amino-8-quinoléine ; activité causale taux de protection (0,5 mg/kg/j): Thaïlande: 94,5% Kenya: 85% ( méfloquine=77%, doxycycline= 84%) tolérance comparable aux alternatives C.I.: déficit en G-6-PD

prophylaxies (molécules) tafénoquine dérivé de la primaquine demi-vie: 14 jours qualités requises pour traitement radical et prophylaxie: active sur les formes hépatiques (P. falciparum, P. vivax)

prophylaxies (molécules) tafénoquine bonne tolérance (0-600 mg) C.I.: déficit en G-6-PD inoculation: bonne activité (causale? suppressive?) traitement radical de P.vivax prophylaxie de P. falciparum:: 4 semaines de protection

Tafénoquine-efficacité

prophylaxies (molécules) tafénoquine indications: médecine des voyages: traitement radical: P vivax et P. ovale prophylaxie de P. falciparum zone d’endémie: population transitoirement exposée (migrations saisonnières, réfugiés)

prophylaxies (schémas) atovaquone -proguanil (>12 ans): 1 cp/jour (séjour + 7 jours) tafénoquine (200 mg): dose de charge: 1 cp, 3 jours de suite avant le départ 1 cp hebdomadaire jusqu’au retour

conclusions traitement curatifs: prophylaxies et traitement radical: stratégie d’associations (pharmacodynamie) prophylaxies et traitement radical: Schémas plus courts: atovaquone+proguanil et tafénoquine traitement radical de P. vivax et ovale : tafénoquine