Exploration osseuse Decembre 2003

Structure de l’os et remodelage osseux Matrice protéique : tissu ostéoïde (collagène de type I, ostéocalcine, ostéonéctine) Fraction minérale : hydroxyapatite (Ca3(PO4)2)3 Ca(OH)2 Ostéoblastes synthétisent la matrice protéique puis les PAL qui favorisent la minéralisation osseuse  ostéocytes Ostéoclastes (fusion de macrophages) : résorption osseuse Phase d’activation  formation d’un foyer de résorption  phase d’accrétion

Calcium 99% constitue la charge minérale du squelette (cristaux d’hydroxyapatite) 1% plasmatique : 50% ionisé, 50% complexé ou lié à l’albumine Ca ionisé : excitabilité neuromusculaire, système enzymatique, cascade de la coagulation, transport membranaire, second messager … Hypocalcémie : syndrome tétanique Hypercalcémie : anorexie, nausée, vomissement, asthénie, trouble du rythme, hypertension …

Phosphore 85% : charge minéral osseuse Organique : liaison énergétique : ATP, G6P, F1,6diP …, activation enzymatique Inorganique : équilibre acido-basique. Insolubilité du phosphate tricalcique ((PO43-)2(Ca2+)3)  produit de solubilité Ca2+ x PO43- doit être constant

Vitamine D Endogène : 7 déhydro cholestérol –(UV) vitamine D Exogène : apport alimentaire de vitamine D  hydroxylation en 25 au niveau hépatique : 25 hydroxylase  hydroxylation en 1 au niveau rénale par une 1α hydroxylase (enzyme stimulée par la PTH, l’hypocalcémie …  1,25 (OH)2 vitamine D3 = calcitriol

Calcitriol Os : minéralisation osseuse (augmentation de la synthèse du collagène, de l’ostéocalcine, des PAL + résorption ostéoclastique de l’os ancien) Intestin : absorption duodénale du Ca et du P (mécanisme actif hormonodépendant + mécanisme passif) Hypercalcémiante Hyperphosphatémiante

PTH synthétisée au niveau des cellules principales des parathyroïdes : pré-pro-PTH  pro-PTH  PTH (synthèse régulée par la calcémie) PTH stimule la production d’AMPc (retrouvé dans les urines : AMPc néphrogénique) action de l’AMPc sur les organes cibles (diminution de la réabsorption des phosphates par le rein)

Fonctions biologiques de la PTH Os : augmentation de la résorption ostéoclastique Rein : Augmentation de la réabsorption du Ca Diminution de la réabsorption du P Activation de la 1 hydroxylase Hypercalcémiante Hypophosphatémiante

Calcitonine Synthétisée par les cellules parafolliculaires de la thyroïde (synthèse régulée par la calcémie) Os : diminution de la résorption ostéoclastique et du rejet de Ca par le système ostéocytique Rein : diminution de la réabsorption du Ca et du P Inhibition de la 1 hydroxylase Hypocalcémiante Hypophosphatémiante

Cas clinique n°1 Femme de 73 ans présentant des troubles confusionnels alarmants avec douleurs abdominales après un épisode d’asthénie, d’anorexie. L’interrogatoire révèle que cette patiente a été opérée d’un cancer mammaire il y 5 ans et qu’elle prend régulièrement XX gouttes de Dédrogyl par jour pour une décalcification.

Bilan biologique Calcium : 3,52 mmol/l Protéines : 62 g/l dont 30 g d’albumine Glucose : 5,2 mmol/l Urée : 6,9 mmol/l K : 4,1 mmol/l  Hypercalcémie (VN : 2,15-2,65mmol/l) Albumine diminuée (VN : 37-45g/l) : donc hypercalcémie vraie Cacorrigé = Cames+ (40–alb)/40 (3,52 + (10/40) = 3,77mmol/l) Normal

Etiologies d’une hypercalcémie Néoplasique (60%) Métastases osseuses (sein, poumon, rein, thyroïde) Sécrétion d’un peptide PTH like (ORL, peau, uro-génital) Myélome (OAF) Non néoplasique (40%) Adénome parathyroïdien (25%) Intoxication vitamine D Hyperthyroïdie Maladie des buveurs de lait (syndrome de Burnet) Sarcoïdose (augmentation de synthèse de calcitriol) Immobilisation prolongée

1 – Hypothèses étiologiques Clinique : - signes liés à l’hypercalcémie : asthénie, anorexie, douleurs abdominales - ATCD de cancer du sein Biologie : hypercalcémie Traitement : Dédrogyl® (25OH cholécalciférol) Etiologie : - métastase osseuse du cancer du sein - surdosage en Dédrogyl®

3 – Quels examens biologiques pourraient compléter ce bilan ? Dosage des phosphates Dosage de la PTH Dosage de la 25OH vitamine D3 Dosage du CA 15-3 (80% des métastases osseuses de cancer du sein) Dosage des télopeptides C et N terminaux Dosage des pyridinolines (voir des désoxypyridinolines : plus spécifique de l’os) (peu d’intérêt) Dosage de l’hydroxyproline urinaire (plus réalisé)

4 – Quelle attitude thérapeutique vous paraît-il judicieux d’adopter ? Biphosphonate ou calcitonine Furosémide (Lasilix®) + perfusion de sérum physiologique isotonique Chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie anticancéreuse (CMF, AC), hormonothérapie (tamoxifen) Arrêt du traitement si intoxication à la vitamine D (vit D CI si métastase osseuse)

Cas clinique n°2 Patiente de 65 ans présentant depuis quelques mois des douleurs rachidiennes, dorso-lombaires, avec une aggravation récente au niveau de D12. L’examen radiologique montre une déminéralisation diffuse et plusieurs tassements vertébraux.

Biologie VS : 8 mm à la 1ère heure Créatinine : 95 µmol/l Calcium : 2,35 mmol/l Phosphore : 1,10 mmol/l Phosphatases Alcalines : 80 UI/l (37°C SFBC) Protéinogramme : Normal Phosphore urinaire : 20 mmol/24 heures Calcium urinaire : 4 mmol/24 heures Protéines urinaires : Recherche négative

1 – Dans quel type d’affection peut-on rencontrer de tels résultats ? Clinique : lésions osseuses avec déminéralisation Biologie : aucune anomalie Etiologie : ostéoporose : diminution de la masse osseuse sans modification qualitative de l’os (ostéodensitométrie osseuse)

Tassement vertébral Fracture du poignet Fracture du col du fémur

2 – Quelles sont les thérapeutiques habituellement proposées dans ce type d’affection ? Alimentation : calcium, vitamine D, protéines +/- supplémentation Activité physique + éviter les chutes Hormonothérapie substitutive (œstrogène +/- progestérone) Raloxifène : Evista® (MSRE : modulateur sélectif des récepteurs oestrogéniques) Biphosphonate (étidronate : Didronel®, alendronate : Fosamax®) Tériparatide : Forstéo® (partie active de la PTH) Calcitonine (spray nasal) : Miacalcin®

3 – Y-a-t-il une surveillance biologique de ces thérapeutiques ? Biphosphonate : surveillance de la calcémie et de la phosphorémie (supplémentation en Ca et vitamine D) THS : suivre bilan lipidique Raloxifène : bilan hépatique Tériparatide : suivi calcémie, calciurie

Cas clinique n°3 Garçon de 5 ans , présentant un retard statural A la radiologie on note des signes de déminéralisation Commentez le bilan ci-dessous : Dans le sang : Calcium 2,0 mmol/l Calcium ionisé 1,01 mmol/l Albumine 38 g/l PO4 2,77 mmol/l Créatinine 41 µmol/l Magnésium 0,74 mmol/l (VN : 0,75-1mmol/l)  Hypocalcémie  Hypocalcémie vraie  Hyperphosphatémie (hypomagnésémie <0,4mmol/l  hypocalcémie)

Etiologie d’une hypocalcémie Extraparathyroïdienne Carence en vitamine D carence d’apport malabsorption : affection biliaire, maladie coeliaque trouble de métabolisation de la vitamine D insensibilité des récepteurs au calcitriol Insuffisance rénale chronique (défaut de métabolisation de la 25OH vitD, augmentation des phosphates qui précipite avec le Ca  hyperparathyroïdie secondaire et ostéodystrophie rénale)

Parathyroïdienne (hypoCa et hyperphosphatémie) primitive idiopathique chirurgicale auto-immune Pseudo-parathyroïdienne : synthèse de PTH normale mais pas d’action périphérique PTH anormale (mais dosable) défaut de sécrétion d’AMPc défaut de réponse des organes cibles à l’AMPc

Examens complémentaires PTH 112 pg/l (VN: 10-65pg/l) 25 OH vitD 6 ng/ml (VN : 10-30ng/ml) 1,25 (OH)2 vitD <10 pg/ml (VN : 15-80pg/ml) dans les urines : Clearance créatinine 91 ml/mn TRP 98% (84- 91% )

Remarques PTH augmentée, mais hypocalcémie, hyperphosphatémie, TRP augmenté : problème de fonctionnalité de la PTH Faible quantité du 25OH vitamine D3 et de 1-25 (OH)2 vitamine D3 : carence d’apport ou malabsorption plutôt qu’un problème de métabolisation.

Déficit qualitatif en PTH AMPc Pi urinaire Après injection de PTH exogène Hypoparahtyroïdie PTH anormale Défaut de sécrétion d’AMPc Pas de changement Défaut de réponse périphérique

Cas clinique n°4 Bilan biologique d’une femme de 50 ans Sérum : Calcium 2,50mmol/l Ca++ 1,20mmol/l PO4 0,78 mmol/l Albumine 48g/l Créatinine 61umol/l Magnésium 0,84 mmol/l  hypophosphatémie

Explorations complémentaires PTH 112pg/ml (VN = 10-65) 25OH vitD <3ng/ml (10-30) Urines: Ca/créat 0,11 TRP 82 % (84-91%) Caurinaire 2,45 mmol/24h (3,5-7,5)  Hyperparathyroïdie

Etiologie Étiologie néoplasique peu probable PTH N ou diminuée dans le cas de métastases osseuses PTH diminuée si sécrétion d’un peptide PTH like Hyperparathyroïdie liée à un adénome parathyroïdien (échographie, scanner, IRM, scintigraphie au MIBI marqué au 99mTc)

Cas clinique n°5 Patient de 58 ans présentant des selles abondantes et pâteuses, se plaignant d’une gêne à la marche qui est perturbée et dandinante. Douleur croissante : la pression exercée sur les os est douloureuse. L’examen radiologique montre une déminéralisation diffuse avec stries de LOOSER-MILKMAN.

Biologie Calcium : 1,88 mmol/l Phosphore : 0,6 mmol/l PAL : 200 UI/l (37°C SFBC) 5’NU : 12 UI/l Créatinine : 75 µmol/l Ca urinaire : 0,5 mmol/24H GR : 3,4 T/l GB : 14 G/l dont 70 % de PNN Hb : 110 g/l  hypocalcémie  Hypophosphatémie  hypocalciurie

1 – Quel type de pathologie vous suggère ces résultats ? évolution parallèle des Ca et P : étiologie extraparathyroïdienne Créatinine normale  pas d’IR carence en vitamine : ostéomalacie (douleurs, impotence fonctionnelle, stries de Looser-Milkman) : déminéralisation osseuse avec hyperostéoïdose (hypocalcémie et hypophosphatémie par carence en vitamine D et hypocalciurie par hyperparathyroïdie secondaire)

2 – Quelle thérapeutique pourrait-on proposer ? Traitement substitutif en vitamine D : Dédrogyl (25OH vitD) Traitement de la cause : défaut d’absorption : iléite de Crohn, maladie coeliaque carence alimentaire défaut d’exposition au soleil

3 – Quelle surveillance biologique instituer éventuellement ? Dosage de la calcémie et de la calciurie 1-3 mois après le début du traitement et tous les 3 mois Si hypercalcémie : arrêt du traitement pendant 3 semaines Si hypercalciurie : augmenter l’apport hydrique voir arrêt transitoire du traitement

Cas clinique n°6 à l’entrée au service des Urgences ,la patiente âgée de 9ans tableau clinique : tétanie avec spasmes musculaires et mains d’accoucheur essouflement à l’effort spasme laryngé adénopathies cervicales sensibles corps thyroïde dur aucun trouble de la conduction et du rythme

Biologie Ca : 1mmol/l (avec protéines =77g/l qui atteint 1,62 mmol /l après perfusion calcique ) P : 2,79 mmol/l Mg : 0,70mmol/l calciurie = 0,64mmol/l phosphaturie = 0,39mmol/l PTH = <2ng/l 25 OH vitD3 = 47nmol/l (N = 28-88) 1,25 (OH)2 vitD3 = 171pmol/l (N = 43-148)

Examens complémentaires L ’échographie thyroïdienne montre une thyroïde hypervascularisée, avec un parenchyme hétérogène;la parathyroïde est bien visible bilan thyroïdien : T4l = 19,9 pmol/l T3l = 4,9 pmol/l TSH = 2,4 mUI/l (N = 0,29-3,8) anticorps anti-TPO = 3000 UI/ml ( N<100UI/ml ) IgG = 12,1g/l IgA = 1,31g/l IgM=1,67g/l

Diagnostic La présence de parathyroïde ainsi que des taux normaux d’Ig exclue l’hypoparathyroïdie congénitale du syndrome de Di George Hypoparathyroïdie auto-immune est la cause la plus fréquente des hypoparathyroïde (surtout chez l’enfant) : 40%

Mécanisme d’action Destruction auto-immune de la parathyroïde Ac anti-récepteur Ca inhibent la sécrétion de PTH

Traitement Rétablir la calcémie Corticothérapie Immunosuppresseur : azathioprine (Imurel), cyclophosphamide (Endoxan)