ANTICHOLINESTERASIQUES mode d’action pharmacologique Pr Thierry Dantoine Dr Cécile Laubarie-Mouret Département de Gérontologie Clinique CHU Limoges

DEFICIT CHOLINERGIQUE ET MALADIE D’ALZHEIMER (MA) Symptômes de MA  Déficit Progressif en Acétyl-choline (ACh)  Perte neuronale (d’abord du néocortex et hippocampe puis diffuse) Whitehouse et al. Science 1982

But du traitement de la MA: PRESERVER LA VOIE CHOLINERGIQUE Trois façons: Augmenter la synthèse d’ACh par les neurones Favoriser la libération intra-synaptique d’ACh Diminuer la dégradation intra-synaptique d’ACh

Trois médicaments inhibiteurs de la cholinestérase (IChE) Donépézil   ACh Rivastigmine   ACh Galantamine   ACh

IAChE: des mécanismes d’action différents

GALANTAMINE ET MODULATION ALLOSTERIQUE DES RECEPTEURS NICOTINIQUES

Rôle des Récepteurs nicotiniques (Rn) dans la voie cholinergique ACh n Rn: préférentiellement dans les neurones de la voie cholinergique Galantamine Physostigmine Codeine n Rn postsynaptique: canal ionophore: si activé => flux du Na et Ca => Neurotransmission (PA) n Rn présynaptique activé => flux de Na et Ca => facilitation de l’exocytose des vésicules d’ACh Sur-stimulation de ces Rn => blocage de la transmission synaptique=phénomène de désensibilisation P NCA: Non competitive allosteric activator site NA + , Ca 2+ , K +

Galantamine, modulateur allostérique Modulateur: prolonge l’action du neurotransmetteur en potentialisant ses effets ; pas d’effet majeur sur l’activation du Rn Stimule à doses thérapeutiques la transmission cholinergique par modulation allostérique des Rn en plus de ses effets antiChE Pas d’effet de désensibilisation lors administration chronique et donc pas de perte de sensibilité à ce traitement ( d’où les bons résultats à 4ans ) ≠des autres IChE : forme de tolérance à long terme avec expression accrue AChE en réponse au blocage pharmacologique

RIVASTIGMINE ET INHIBITION DE LA BUTYRYLCHOLINESTERASE

DEUX ENZYMES HYDROLYSENT L’ACETYLCHOLINE (ACH) La régulation intrasynaptique de l’ACh implique: Acetylcholinesterase (AChE) et Butyrylcholinesterase (BuChE) Weinstock et al. CNS Drugs 1999

Preclinical Evidence: A Regulatory Role for BuChE BuChE : substiut de l’AChE chez les souris mutées KO AChE- BamH I Nhe I Xba I BamH I Nhe Hind III EcoR I Hind III BamH I neo Knockout allele: 1 6 En l’absence d’AchE, Les souris: survécurent jusqu’à l’âge adulte présentaient une voie cholinergique intacte. BuChE semble compenser l’absence d’AChE Mesulam et al. Neuroscience 2002 Key point: BuChE may be capable of substituting or replacing some functions of AChE. In order to evaluate the contributions of AChE to development, and to explore the role of BuChE, scientists developed chimeric mice with no AChE activity (AChE-knockout mice; see slide above). These animals possess a knockout allele from which 5 kb of the AChE gene have been deleted. BuChE activity is normal in these mice. Despite the absence of AChE activity, live births, survival, and the structural integrity of cholinergic pathways have been reported.1,2 However, the mice were highly sensitive to the toxic effects of a BuChE-specific inhibitor.3 These results demonstrated that in the absence of AChE, BuChE was able to compensate for some of the functions of AChE, particularly with respect to the cholinergic system.1–3 A regulatory role of BuChE in the hydrolysis of ACh is consistent with the demonstration that selective inhibition of BuChE leads to a dose-dependent increase in extracellular ACh levels in the animal brain.4 Selective inhibition of BuChE by these experimental agents has been shown to improve learning in elderly rats performing maze trials.5 Moreover, these investigators reported that high doses of BuChE-specific inhibitors did not cause typical cholinergic toxicity in preclinical studies. If applied to a clinical situation, this suggests that the benefits of BuChE inhibition are unlikely to be compromised by adverse events other than those that are centrally mediated and are known to be due to elevated levels of ACh in the brain. These findings strongly suggested that, in animal models at least, BuChE contributes to the regulation of ACh and may play a more extensive role in cholinergic transmission than previously thought. 1Li B et al. J Neurochem 2000;75:1320–31; 2Mesulam M-M et al. Neurosci 2002;110:627–39; 3Xie W et al. J Pharmacol Exper Ther 2000;293:896–902; 4Giacobini E et al. Soc Neurosci 1996;22:203(Abstr); 5Greig NH et al. Proc Soc Neurosci 2001;27:549.3.

Centre catalytique de l’AChE et de la BuChE Trp279 Phe330 ACh BuChE

Cinétiques enzymatiques différentes CERVEAU SAIN AChE BuChE Spécifique de l’ACh Hydrolyse ACh et autres esters Régule 80% du taux d’ACh Co-régule 20% du taux d’ACh Neuronale Cell. gliales > Neurones Corticale Sous-corticale Cinétiques enzymatiques différentes Giacobini et al. Drugs Ageing 2001 / Darvesh et al. J Comp Neurol 1998

CERVEAU ALZHEIMER AChE BuChE Activité diminue Activité augmente Absente des plaques Activité sur les séniles plaques séniles Associée au déclin Associée au déclin cognitif cognitif ET aux dépôts amyloides- Greig et al. Curr Med Res Opin 2001

Dans le cerveau MA l’activité de l’AChE diminue pendant que celle de la BuChE augmente Relation entre l’activité enzymatique et le nombre de plaques dans le cortex AD L’activité des ChE postmortem dans l’hippocampe et le cortex AD Perry, Perry, Blessed and Tomlinson, 1978 Perry, 1978

BuChE: “Biomarqueur” de l’atteinte cognitive lors de MA?

BuChE ET POLYMORPHISME GENETIQUE 40 mutations du gène de BuChE 85 %: « sauvage » wild type (wt): haute activité BuChE 10 % variante-K: Activité BuChE < wt Darvesh et al. Nature Rev 2003

Inhibition de la BuChE et performances cognitives chez l ’animal Inhibition spécifique de BuChE chez le rat sain - jeune: augmentation de la concentration d’Acétylcholine dans le cortex et amélioration des capacités d ’apprentissage - âgé: amélioration de la mémorisation Giacobini et al. Proc Soc NeuroSci 1996 Inhibition spécifique de BuChE sur cultures cellulaires => diminution de concentration des précurseurs du peptide amyloïde => diminution des dépôts amyloïdes Ikari et al. NeuroReport 1995 Données confirmées sur modèles animaux pathologiques Haroutunian Brain Mol Res 1997

Darreh-Shori et al. Neurology 2002 Corrélation Inhibition d’AChE et BuChE par la Rivastigmine / Amélioration clinique de patients Alzheimer Etude de 11 patients (Suède) atteints de Maladie d’Alzheimer Sur 12 mois prospective Mesure de AChE et BuChE sérum + LCR Avant et pendant un traitement par Rivastigmine (doses 6 à 12 mg / 24h) => Corrélation entre Amélioration ADAS Cog MMS et Grober Buschke et inhibition AChE et BuChE sérique et LCR (p< 0.001) Darreh-Shori et al. Neurology 2002

Bullock et al. Cur Med Res Opin 2005 - 994 patients MA modérée - modérément sévère - Rivastigmine vs Donépézil - suivi 2 ans (SIB, GDS, ADCS-ADL, MMSE, NPI) - génotypage BuChE et ApoE Même efficacité prolongée sur SIB , MMSE

Bullock et al. Cur Med Res Opin 2005 Supériorité de Rivastigmine / Donépézil lors - d’atteinte sous-corticale associée - wt/wt BuChE - apo E4 (confirme étude de Lane & Farlow vs placebo, 2005) - symptôme DCL concomitants - femme et < 75 ans

CONCLUSION Donépézil, Rivastigmine et Galantamine ont tous montré leur efficacité à préserver la voie cholinergique lors de MA Mais des différences existent: - liées à des propriétés pharmacocinétiques différentes - liées à des mécanismes d’action pouvant expliquer des effets variables selon le stade de la MA

CONCLUSION De plus en plus de preuves cliniques de l’association BuChE et démences sont en faveur de son implication délétère dans le déclin cognitif Mais il manque encore des études de corrélation d’activités enzymatiques / génotypes et déclin cognitif