Les Cancers du sein « Basal Like » Dr Campone Mario, Dr Loussouarn Delphine, Dr Juin Philippe & Groupe ORPHEO Institut Régional de Cancérologie Nantes Atlantique CLCC René Gauducheau Centre de Recherche en Cancérologie : Unité INSERM 892 1

Introduction

Depuis qu’avons nous appris?

Définition des Cancer du sein « Basal like »

Il s’agit d’une classification moléculaire

  αβ-crystallin and Hsp27 Gènes Expression Fonction Metallothionein 1X, fatty acid binding protein 7, FOXC2, activating transcription factor 3, KRT5 (CK5), KRT17 (CK17), and P-cadherin  Constituant des éléments basal et myoépithéliale α6β4 integrin, several subunits of laminin-5, MMP14, and collagen type XVII alpha-1 Adhésion/invasion MEK, ERK and PI3 kinases, AKT kinases, p38, MRAS, CDCA7 and NF-κB Transduction du signal cyclin E1, BUB1, MYBL2, TTK, topoisomerase II α, MCM2, MAD2L1, STK6, CDC2, CDCA3, CDCA5, and PCNA Cycle cellulaire factors c-KIT, EGFR, caveolin 1 and 2, hepatocyte growth factor, Pleiotrophin, c-fos, and c-jun Récepteur et facteur de transcription αβ-crystallin and Hsp27 Protéines du choc thermique TGFβ2 Migration, remodellage extracellualire ER alpha, PR, GATA transcription factors (GATA3), basic transcription factor 3, FOXC1, FOXA1, TFF3, X-box binding protein 1, RAB 4,11,14,47 Oncogenes and others Downregulated HER-2, GRB7, GTPase binding effector protein 1, fibronectin-1, and mucin-1  Hormones, facteurs de transcription et autres

Peut-on définir une définition phénotypique ?

Il n’existe pas de consensus International Définition selon Nielsen et al: ER- , HER2-, et CK5/6+ou HER1+ Définition selon Carey et al : ER- , HER2-, PR- et CK5/6+ ou HER1+ Définition selon le Groupe Ellis CK5/6+ Donc : Basal Like =Triple Négatif

Cependant : 15 à 45 % des Cancer Basal Like sont ER+ ou HER2+ 85 % des cancers ER-/HER2- sont Basal Like Certains cancers du sein triple négatif sont « normal like breast cancer » Donc pas de corrélation parfaite entre « basal like » et triple négatif

Description clinico-pathologique

Présentation clinique Incidence : 16 à 37% des cancers du sein sont Basal like 12 à 20% des cancers du sein sont Triple négatif Présentation clinique : Femme jeune ? Forme agressive mauvais pronostic en terme de rechute et de décès Evolution métastatique préférentielle cérébrale et pulmonaire

The Carolina Breast Cancer study: 496 patientes étude en IHC Résultats: 40% de la population Noire Américaine non ménopausée présente un cancer du sein de type « basal like » contre 16% en ménopause (14% population non Noire) 2492 JAMA, June 7, 2006—Vol 295, No. 21

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The Carolina Breast Cancer study 2492 JAMA, June 7, 2006—Vol 295, No. 21 Dent, R. et al. Clin Cancer Res 2007;13:4429-4434

Présentation morphologique Index mitotique élevé > 25 / 10 champs à fort grossissement Atypies nucléaires et nucléoles Nécrose en carte de géographie « Pushing bordure » Aspect de « carcinome médullaire atypique » Stroma lymphoïde

Les implications Thérapeutiques Chimiosensibilité ?

Paclitaxel hebdomadaire, 12w FAC, 4 cycle

AC, 4 cycles (n=107) Taxane

Ixabépilone Basal like: n=42 Non basal like: n=119 ORR , n, (%) Discontinue or switch to anthracycline combination >2 week delay for toxicity or G3 neurotoxicity or Progressive Disease Complete Neoadjuvant therapy Acceptable toxicity, Stable or Responding Breast Adenocarcimona T2-4, N any, M0, >3cm Pre-treatment core biopsy of tumor Surgical Resection Sample for RNA profiling Radiation/ Adjuvant anthracycline combination Ixabepilone 40 mg/m2 q 3 wk x 4 Phase II, Multi-center study in 14 sites in Spain, Russia, Austria, Italy, UK, Sweden. 164 patients enrolled. Preliminary data available for 96 patients   Basal like: n=42 Non basal like: n=119 ORR , n, (%) 27 (64) 71 (60) pCR breast, n (%) 11 (26) 18 (15) pCR breast+ lymph nodes, n (%) 8 (16) 9 (8)

Les Cancers du sein « Basal Like »: Modèle de L’altération de la réparation de l’ADN

Homologous Recombination: HR Non homologous end joigning: NHEJ DNA repair Deficient Homologous Recombination: HR Non homologous end joigning: NHEJ Mismatch repair: MMR Translation synthesis: TLS Base Excision Repair : BER Nucleotide Excision Repair : NER Ashworth, A. J Clin Oncol; 26:3785-3790 2008

Les arguments moléculaires

Les données de CGH array démontrent : une instabilité génomique importante Perte chromosomique : 16p,19q, 17q : BCRA1 5q11: gène suppresseur impliqué dans le check point ADN repair : MSH3,RAD17,APC,RAD 50, XRCC4 Xp

BCRA1 et Cancer Basal Like

Similitude morphologique et IHC : TN,CK5/6+,HER1+,CycleE+,p53 mutation, Xp 69,6% des cancers du sein BCRA1 sont Basal Like Pas de mutation somatique de BCRA1 mais  ARNm : méthylation du site promoteur de BCRA1 par surexpression de ID4 FA complexe: mutation ou méthylation gène promoteur ?

Les arguments cliniques : Sensibilité aux agents induisant des cassures double brin de l’ADN : les agents alkylants

Nb Patients Situation clinique Schéma thérapeutique résultats Réf: 28 Néoadjuvant Phase II CCDP x4 22%pCR cCR=18% Garber ,e tal SABCS,2006,3074 30 EpCF->Pw/EM pCR=40% Toressi e tal Cancer Chemo Pharmaco,2007

Sirohi et al, Annals of oncology, 2008 TN (Nbre de Ptes) noTN (nbre de Ptes) Néoadjuvant : cCR N=17 88% N=77 51% * Adjuvant/Néoadjuvant OS à 5 ans(%) DFS à (ans (%) N=28 64% 57% N=155 85% 72% M+ RO PFS OS N=3 41% 6 mois 11 mois N=121 31% 4* 7 mois Sirohi et al, Annals of oncology, 2008

Comment améliorer les résultats ?

les inhibiteurs DNA Repairs PARP inhibiteur MGNT inhibiteur DNA-PK inhibiteur ATM inhibiteur

Autres cibles potentielles

Sont déterminés à partir des caractéristiques moléculaires des cancer Basal Like Gènes Metallothionein 1X, fatty acid binding protein 7, FOXC2, activating transcription factor 3, KRT5 (CK5), KRT17 (CK17), and P-cadherin α6β4 integrin, several subunits of laminin-5, MMP14, and collagen type XVII alpha-1 MEK, ERK and PI3 kinases, AKT kinases, p38, MRAS, CDCA7 and NF-κB cyclin E1, BUB1, MYBL2, TTK, topoisomerase II α, MCM2, MAD2L1, STK6, CDC2, CDCA3, CDCA5, and PCNA factors c-KIT, EGFR, caveolin 1 and 2, hepatocyte growth factor, Pleiotrophin, c-fos, and c-jun αβ-crystallin and Hsp27 TGFβ2 C-Kit et HER1

Nombre de Ptes Population de l’étude Schéma d’étude Résultats Réf 21 M+ HER1 Cetuximab vs Cetuximab+ Carbo w 1PR et 4 SD 28%PR sur les 14 patientes qui ont pu continuer Carey La, SABC, 2007,A307 163 A: CPT11+Car vs B: CPT11+Car+ cetuximab A: RO=19% B: RO=39% O’ShaughessyJ, SABC,2007 A308 13 C-Kit Imatinib RO=0 Cristofanilli, Annals of Oncology, 2008

Conclusion

Il n’existe pas de définition IHC consensuelle Le cancer du sein basal like est déterminé par un profil moléculaire particulier Il n’existe pas de définition IHC consensuelle Caractéristiques morphologiques Modèle de carcinogenèse des voies impliquées dans la réparation de l’ADN Conséquence en thérapeutique Agents alkylant et Inhibiteur DNA Repair