Cancer du sein : facteurs pronostiques et prédictifs SFCP PONT A MOUSSON 19 septembre 2008 Docteur Elisabeth LUPORSI Centre Alexis Vautrin Vandoeuvre les Nancy e.luporsi@nancy.fnclcc.fr

Différents types de facteurs pronostics … De la tumeur : taille, grade, micrométastase évaluation moléculaire… Des caractéristiques de l’individu : âge, caractère ménopausé… Du traitement local : conservation De la chimiothérapie adjuvante De la toxicité Des séquelles …

Différents types de facteurs prédictifs… De la tumeur : micrométastase, évaluation moléculaire Du traitement local : conservation Du traitement général: de l’hormonsensibilité, de la chimiothérapie Des traitements spécifiques en particulier ciblés Du choix et de la durée du traitement mais aussi prolongation: par exemple l’ hormonthérapie De la toxicité Des séquelles radioinduites De l’amélioration de la qualité de vie De la 1ere ligne métastatique Du cancer controlatéral Du 2ème cancer …

Les différents facteurs Pronostiques Prédictifs validés Âge grade N RH T her2 UPA PAI1 RE Her2 en cours de validation N- 21 gènes 70 gènes p53 à évaluer Prolifération sous types moléculaires Prolifération Topo2 Map Tau, bcl2 pharmacogénétique

Un peu de méthodologie

Prognostic and / or predictive factors (e.g., for response) 60% 40% 20% 0% Factor present Factor absent Standard New Predictive Prognostic and predictive

Standardisation des phases d’évaluation Hypothèse : Cible moléculaire potentielle Phase 1 Objectif : caractérisation et mesure de la cible : définition de la méthode analytique Acteur(s) : laboratoire de recherche Méthodes : étude de faisabilité Phase 2 Objectif : standardisation, contrôle Acteur(s) : laboratoire expert Méthodes : étude pilote Phase 3 Objectif : utilité clinique Acteur(s) : réseau de laboratoires et groupes cliniques Méthodes : études rétrospectives, méta- analyses Phase 4 Objectif : valeurs pronostique et/ou prédictive Acteur(s) : groupes cliniques Méthodes : essai prospectif dédié

Utilité et Preuve Utilité clinique Niveau de preuve + + + Critère spécifique de la décision clinique Standard dans la pratique clinique Niveau I (LOEI) Activité clinique du biomarqueur Métaanalyse Validation par un essai prospectif ou l’analyse des marqueurs est l’objectif principal + + Information nouvelle et indépendante Doit être pris en considération dans des conditions spécifiques Niveau II (LOEII) Technique analytique validée Études prospectives Analyse des marqueurs en objectif secondaire + Signification biologique inutilisable Niveau III (LOEIII) Hypothèse biologique Large étude rétrospective Analyse rétrospective des marqueurs

Marqueurs de substitution (surrogate marker) ou critère intermédiaire ou critère composite L’effet du traitement doit être significatif sur le marqueur (régression logistique) L’effet du traitement doit être significatif sur le critère final (modèle de Cox) L’effet du critère intermédiaire doit être significatif sur le critère final (modèle de Cox) Après ajustement sur le marqueur intermédiaire il n’y a plus d’effet traitement

Ce que peuvent nous apporter les études…

Design de HERA

Survie sans maladie

Survie sans maladie par sous groupes (1 an Herceptine vs Observation)

Basal-like subtype HER2 Basal Luminal 1. 10-20% of tumors 2. very proliferative, p53+ 3. Triple-negative = chemotherapy only HER2 c-KIT EGFR/HER1 EGFR/HER1 CRYAB TCF4 Frizzled 7 Basal LY6D c-KIT Keratin 5 Keratin 17 P-Cadherin CK 5-6 Luminal Proliferation

BCIRG 006 DFS By Amplification Status DFS Co-Amplified Topo II by Arm DFS Non Co-Amplified Topo II by Arm % Disease Free Months 0.5 0.6 0.8 1.0 6 12 18 24 30 36 42 48 Patients Events Treatment 227 23 AC->T 265 13 AC->TH 252 21 TCH Logrank P= 0.24 0.7 0.9 458 92 AC->T 472 45 AC->TH 446 54 TCH Logrank P= <0.001 % Disease Free 0.5 0.6 0.8 1.0 0.7 0.9 6 12 18 24 30 36 42 48 Patients Events Treatment Months Pts with Topo II amplification treated with AC-TH had significantly better outcome than those receiving TCH or AC-T Pts with non-amplified Topo II responded better to either TCH or AC-TH compared to AC-T No significant difference in benefit between the two trastuzumab-containing regimens for non-amplified Topo II pts. These patients, therefore, may be best suited for a non-anthracycline approach such as TCH Slamon et al. Breast Cancer Res Treat. 2005;94(Suppl 1):S5. Abstract 1.

Is HER-2 a surrogate predictive marker? Doxorubicin IC 50 50 HER-2 amplified topo 2  deleted 40 30 HER-2 amplified topo 2  normal 20 HER-2 amplified topo 2  amplified 10 MDA - 361 BT - 474 UACC - 812 Modified from Jarvinen et al, Am J Pathol 156 : 839–47, 2000

- marqueurs de prolifération accrue Définition de l’hormono-sensibilité selon Saint-Gall 2005 attention : non hormonosensibilité ne veut pas dire chimiosensibilité Hormono-sensibilité RE et RP absents Absente Incertaine Sûre RE et RP bas et/ou l’un de : - PgR absent - UPA/PAI-1 haut - HER2+++ - marqueurs de prolifération accrue RE et RP hauts/ modérément élevés : - non - non - non SABCS 2005 – D’après Piccart M.J. et al., Bruxelles, Belgique, abstract Lecture plénière 1 actualisé

Les critères des consensus: St Paul de Vence(1), NCCN(2), St Gallen(3) Critères décisifs Réponse à l’hormonothérapie (HT) Absence ou présence Her2 Mais HT inconstamment efficace : - si grade tumoral élevé - si taux élevé de prolifération Critères secondaires N, taille tumorale (facteur de croissance tumorale et non pas biologique) St Paul de Vence Oncologie 2007 NCCN www.nccn.org Goldhirsch Annals Oncolog 2005

http : // www.Adjuvantonline.com : objectifs Prédire l’effet de la chimiothérapie, de l’hormonothérapie et de l’association (DFS et OS)  informer le patient  tient compte de la taille tumorale, N, RH  ce n’est pas un outil de validation Ravdin – San Antonio (Texas) JCO 2001

Bon pronostic ou mauvais pronostic? En fait les questions actuelles… Triple negative Basal Luminal A : ER+ HER2- Luminal B : ER+ HER2+ HER2+ et RH- Hors ces classes

Key-issue : heterogeneity of HER-2 negative breast cancer ER+ and PgR+ G1 ↓ proliferation Moderately hormono-sensitive ER and PgR- ↑ proliferation ↓ proliferation Role of chemotherapy? ↑ proliferation ↓ proliferation Anthracyclines ? Anthracyclines ?

Preclinical data suggest that BRCA-1 and BRCA-2 deficient cells are particularly sensitive to topoisomerase II α inhibitors BRCA-1 deficient breast cancer cells and BRCA-2 deficient fibroblasts exposed to etoposide Restored BRCA function in both cell lines by plasmid transfection Surviving fraction 10 20 30 0.1 1.0 Etoposide Concentration (mmol/L) BRCA1 mut BRCA1 wt A 5 BRCA2 mut BRCA2 wt B 0.01 In presence of a topo II α inhibitor (aclarubicin) Surviving fraction 0.5 1.0 0.1 BRCA1 mut/– BRCA1 wt A B BRCA2 mut/mut BRCA2 wt Aclarubicin Concentration (mmol/L) Treszezamsky A et al, Cancer Res 67: 7078–81, 2007

L’ère des « omics » (cDNA microarrays, oligonucléotides arrays et RT-PCR) Corréler le niveau d’expression de gènes spécifiques et les types histologiques et/ou les événements (métastases) ou Sélectionner un grand nombre de gènes candidats suspectés être associés à un type de cancer et de trouver les plus robustes sur le plan pronostique  essais cliniques dédiés

Un peu de méthodologie… - Puces ADN  mesurent l’expression de plusieurs gènes à partir d’un seul prélèvement Tissue-Arrays  étude simultanée de l’expression d’un gène donné dans les prélèvements de plusieurs patients MAIS Études rétrospectives  interprétation biologique a posteriori Problème méthodologique : - Petit nombre de patients avec milliers de variables pour chaque patient - Résultats instables et peu reproductibles

Profil d’expression génique : Sortiriou (abs1047) Métaanalyse de 18 études publiées, 2833 patientes Confrontation des données génétiques et cliniques pour montrer les corrélations entre le typage moléculaire, les signatures pronostiques et les facteurs pronostiques connus Modèles moléculaires utilisés : gènes associés aux voies de signalisation , RH, Her2, prolifération et réponse immune. 9 signatures pronostiques : résultats homogènes, le dénominateur commun est la prolifération (Ki67, mais problème de sensibilité) SABCS 2007

Profil d’expression génique : Sortiriou (abst1047) RH-, HER2 amplifié, niveau de prolifération élevé RH+ faible risque, avec plus d’information grâce aux signatures Taille tumorale et envahissement ganglionnaire utiles pour le stade Signature moléculaire : meilleure idée de l’activité tumorale SABCS 2007

Méta-analyse : relation entre signature et survie sans rechute 17 cohortes  2908 patients suivi médian : 2 à 14 ans 52,6 % patientes classées haut risque sur expression génétique 20,5 % ont fait des métastases dont 31,2% haut risque et 8,5 % bas risque Lyman Clin Breast Cancer 2006; 7:372-379

En conclusion Pas d’attitude pratique à tirer de tout cela Manque de contrôles de qualité Validation obligatoire par des études rétrospectives et prospectives Places des essais thérapeutiques (études en cours pour confirmer le rôle des outils basés sur la biologie moléculaire-gene expression profiling) Prélèvements tumoraux nécessaires Bonnes pratiques à diffuser avec classification des phases de validation des « biomarqueurs »

Les différents facteurs Pronostiques Prédictifs validés Âge grade N RH T her2 UPA PAI1 RE Her2 en cours de validation N- 21 gènes 70 gènes p53 à évaluer Prolifération sous types moléculaires Prolifération Topo2 Map Tau, bcl2 pharmacogénétique