Du métastatique à l’adjuvant – place à définir des thérapies ciblées dans ce contexte Valérie Boige

CCR : paysage thérapeutique en 2004 M+ (IV) 3-15% T3T4N0 (II) N+ (III) 5FU IV Chirurgie 10-20% ADJ T1T2N0 (I) Abstention FOLFOX FOLFIRI L1 L2 Tournigand JCO 2004 Adam Ann Surg 2004 Raltitrexed : si CI au 5FU (< 5%)

Thérapies ciblées : “mabs” 100% protéines souris Souris (MOuse) ~10% protéines souris Humanisé (“humaniZed”) ~34% protéines souris Chimérique (X = “cross”) Humain (“hUMan”) 100% protéines humaines “XI mab” Cetuximab Rituximab “Zumab” Trastuzumab Bevacizumab “UMumab” Panitumumab “MOmab” Much progress has been made in the generation of therapeutic monoclonal antibodies (MAbs) since the initial description of a viable method for their production 30 years ago1-3 Early MAbs were murine and elicited immune responses in humans This limited their safety and efficacy, particularly with repeated administrations Chimeric monoclonal antibodies—human antibody constant and murine variable regions—offered some improvement However, at approximately 34% mouse origin, chimeric monoclonal antibodies are still potentially immunogenic4 Humanized monoclonal antibodies that contain 5 to 10% murine protein are made by fusing a murine variable or hypervariable region to a human constant region3,5 While having a low potential for immunogenicity, humanized MAbs are still capable of eliciting immune responses Fully human MAbs were developed with the intent to minimize immunogenicity Generation of a fully human MAb has been accomplished by the creation of a transgenic strain of mouse called XenoMouse®2,5 Essential mouse immunoglobulin genes (the J region of the heavy chain and a constant region from the light chain gene) were deleted to prevent the mouse from making murine antibodies; then large human gene segments were transferred into mouse embryonic stem cells References Kohler G, Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature. 1975; 256:495-497. Mendez MJ, Green LL, Corvalan JR, et al. Functional transplant of megabase human immunoglobulin loci recapitulates human antibody response in mice. Nat Genet. 1997;15(2):146-156. Foon KA, Yang XD, Weiner LM, et al. Preclinical and clinical evaluations of ABX-EGF, a fully human anti-epidermal growth factor receptor antibody. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;58(3):984-990. Lynch DH, Yang XD. Therapeutic potential of ABX-EGF: A fully human anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody for cancer treatment. Semin Oncol. 2002;29(1 suppl 4):47-50. Yang XD, Jia XC, Corvalan JR, Wang P, Davis CG. Development of ABX-EGF, a fully human anti-EGF receptor monoclonal antibody, for cancer therapy. Crit Rev Oncol Hematol. 2001;38(1):17-23. XenoMouse® is a registered trademark of Xenotech, Inc. Yang Crit Rev Oncol Hematol 2001;38:17

Y Y Récepteurs du VEGF X X VEGFR1 soluble VEGF-C VEGF-B VEGF-A VEGF-D EGF, PDGF, bFGF, IGF-1, VHL IL-6, IL-8, H2O2, COX-2 Hypoxie, NO, oncogènes VEGFR1 soluble Y Y VEGF-C VEGF-B VEGF-A VEGF TRAP VEGF-D Ac anti-VEGF (bevacizumab) Ac anti-VEGFR2 X Inhibiteur de tyrosine kinase Cellule endothéliale lymphatique Cellule endothéliale sanguine VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 X Leurre : détourne le VEGF-A du VEGFR2 Induction de MMP9 et facteurs de croissance Angiogenèse Prolifération Migration Survie Perméabilité Lymphangiogenèse Prolifération Migration Survie

X X X Signalisation EGFR 1 2 3 Ligands Membrane EGF - TGF - HBEGF Dimérisation 1 Cetuximab Panitumumab X HER1 + HER1 HER1 + HER2 HER1 + HER3 HER1 + HER4 Membrane Erlotinib Gefitinib X Phosphorylation 2 X Raymond E. et al. Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase as a target for anti-cancer therapy. Drugs 2000; 60 (Suppl 1): 15-23 Wells A. Molecules in focus Epidermal Growth Factor Receptor. Int. J. Biochem. Cell Biol. 1999; 31: 637-643 Ciardiello F. and Tortora G. A novel approach in the treatment of cancer: targeting the Epidermal Growth Factor Receptor. Clinical Cancer Research. 2001; 7: 2958-70 Activation 3 Prolifération Angiogenèse Métastases Dancey Lancet 2003;362:62

Efficacité des thérapies ciblées dans le CCR métastatique

Les thérapies ciblées améliorent-elles la réponse au traitement de 3e ligne ? Ac+ (%) Ac– p NCIC CO.17 (Cetux vs BSC) 572 8 0,001 V. cutsem et al. (Pmab vs BSC) 463 10 <0,001 Oui pour les anti-EGF-R même si les chiffres bruts restent modestes 7

Les thérapies ciblées améliorent-elles la survie en 3e ligne ? Ac+ Ac - p NCIC CO.17 (Cetux vs BSC) PFS à 3 mois OS 41% 6,1 24% 4,6 - No cross-over <0,001 <0,005 Van cutsem et al. (Pmab vs BSC) PFS à 2 mois 49% 6,2 30% cross-over (76%)! <0,0001 NS Oui pour les anti-EGF-R et pour la survie sans progression même si les chiffres bruts restent modestes 8

Les Thérapies ciblées améliorent-elles la réponse au traitement de 2e ligne ? Bévacizumab (Avastin°) anti-VEGF n FOLFOX + Béva + (%) FOLFOX p ECOG E3200 829 22,7 8,6 0,0001 Oui avec le FOLFOX, mais une seule étude. Pas de données avec l’irinotécan! 9

Les Thérapies ciblées améliorent-elles la réponse au traitement de 2e ligne ? Cetuximab (Erbitux°) anti-EGF-R n Cetux +irinotecan (%) Cetux seul Cetux – p BOND (IRINOTECAN) 329 23 11 - 0,007 EPIC 1298 16,4 4,2 0,0001 Oui avec l’irinotécan. Pas de données avec l’oxaliplatine 10

Les Thérapies ciblées améliorent-elles la survie en 2e ligne de traitement ? Bévacizumab (Avastin°) anti-VEGF Béva + Béva – p ECOG E3200 (FOLFOX) PFS OS 7,3 12,9 4,7 10,8 0,0001 0,001 Oui avec le FOLFOX, mais une seule étude. Pas de données avec l’irinotécan! 11

Les Thérapies ciblées améliorent-elles la survie en 2e ligne de traitement ? Cetuximab (Erbitux°) anti-EGF-R Cetux + irinotécan (%) Cetux seul Cetux – p BOND (IRINOTECAN) PFS OS 4,1 8,6 1,5 6,9 - Cross-over <0,001 NS EPIC 4 10,7 Cross over 2,6 9,9 0,0001 Oui pour la PFS avec l’irinotécan mais pas de données avec l’oxaliplatine! Pour la survie globale problème du cross-over. 12

Les Thérapies ciblées améliorent-elles la réponse au traitement de 1e ligne ? Bévacizumab (Avastin°) anti-VEGF n Béva + (%) Béva – p Hurwitz et al. (IFL) 813 44,8 34,8 0,004 NO16966 (FOLFOX/Xelox) 1400 38 0,9 BICC (FOLFIRI non rando) 201 63,2 47,2 NA Pas avec le FOLFOX/Xelox possiblement avec l’irinotécan 13

Les Thérapies ciblées améliorent-elles la réponse au traitement de 1e ligne ? Cetuximab (Erbitux°) anti-EGF-R n Cetux + (%) Cetux – p CRYSTAL (FOLFIRI) 1198 46,9 38,7 p = 0,003 OPUS (FOLFOX phase II rando) 337 45,6 35,7 P = 0,063 Oui avec le FOLFIRI et dans une moindre mesure avec le FOLFOX 14

Les Thérapies ciblées améliorent-elles la survie en 1e ligne de traitement ? Bévacizumab (Avastin°) anti-VEGF Béva + Béva – p Hurwitz et al. (IFL) PFS OS 10,6 20,3 6,2 15,6 < 0,001 NO16966 (Xelox/FOLFOX) 9,4 21,3 8 19,9 0,04 NS BICC (FOLFIRI non rando) 11,2 28 7,6 23,1 NA Oui mais résultats bruts décevants avec le FOLFOX/Xelox 15

Les Thérapies ciblées améliorent-elles la survie en 1e ligne de traitement ? Cetuximab (Erbitux°) anti-EGF-R Cetux + (%) Cetux – p CRYSTAL (FOLFIRI) PFS OS 8,9 NA 8 0,048 - OPUS (FOLFOX phase II rando) 7,2 ns Oui avec le FOLFIRI, mais gain modéré 16

Les thérapies ciblées sauvent-elles des vies ? En situation adjuvante 4 études en cours, résultats en attente (2010-2012) En situation « métastatique résécable » pas de données (étude de sélection BOS en cours) En situation « métastatique non résécable » CRYSTAL (cetuximab) OPUS (cetuximab) NO16966 (bevacizumab) 17

Données de résécabilité avec le Cetuximab: études OPUS et CRYSTAL CRYSTAL OPUS 2 , 5% 1 6 4 3 5 7 Pourcentage (%) Chirurgie à visée curative Résection R0 % p=0.0034* ITT population 3,6 % 2,4% , 6,5% 1 2 3 4 5 6 7 Pourcentage (%) Chirurgie à visée curative Résection R0 4,7% ITT population Métastases hépatiques exclusives 18

Données de résécabilité avec le bevacizumab: données de l’étude NO16966 Chirurgie curative (ITT) Chirurgie hépatique (ITT) Chirurgie hépatique (patient avec méta hép isolées) p= 0.09 p= 0.09 p= 0.21 17.1% 12.6% 8.4% Patients (%) 6.1% Patients (%) 7.2% Patients (%) 5.0% n=59 n=43 n=50 n=35 n=36 n=26 Avastin (n=699) Placebo (n=701) Avastin (n=699) Placebo (n=701) Avastin (n=210) Placebo (n=207) XELOX / FOLFOX4 + Avastin XELOX / FOLFOX4 + placebo Saltz, et al. WCGC 2007 19

Facteurs prédictifs de réponse aux thérapies ciblées

Facteur clinique : le rash cutané Essai NCIC CTG – AGITG CO-17 : OS selon rash * Exclusion des patients survivant < 1 mois HR: 0.33 (95%CI: 0.22-0.50), P < 0.001 HR: 0.61 (95%CI: 0.40-0.93), P < 0.02 8.4 2.6 4.8

Facteur clinique : le rash cutané Proportion alive 0.0 0.5 1.0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Months 11.7 5.8 15.6 Gr 0 (n = 148) 95%CI = 4.8-7.1 Gr 1-2 (n = 448) 95%CI = 11.1-13.0 Gr 3-4 (n = 52) 95%CI = 13.2-19.3 Essai EPIC : OS selon rash

Facteurs moléculaires : mutation somatique de KRAS Etude Crystal 577 pts analysés pour mutation KRAS - 540 évaluables 64,4 % KRAS WT (n =348) - 35,6% KRAS mut ( n=192) Pas de différence notable entre les 2 groupes pour age, sexe, CT adjuvante, n site méta. KRAS WT KRAS muté Réponse % Réponse % 59 43 40 36 FOLFIRI FOLFIRI + Erbitux FOLFIRI FOLFIRI + Erbitux P = 0,0025 P = 0,46 E. Van Cutsem et al., ASCO 2008, A 2

Etude CRYSTAL Influence des mutations KRAS sur la PFS KRAS WT KRAS muté PFS 1an: 25% vs 43 % 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 0.5 1.0 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.6 0.7 0.8 0.9 B:FOLFIRI A:ERBITUX+FOLFIRI Kaplan-Meier Estimate Kaplan-Meier Estimate0 B:FOLFIRI A:ERBITUX+FOLFIRI 2 4 6 8 10 12 14 16 18 2 2 2 4 4 4 6 6 6 8 10 10 10 12 12 12 14 16 Progression-free time (months) Progression-free time (months) Log Rank p :0.017 Log Rank p :0.47 KRAS wt HR=0.68 mPFS Erbitux+Folfiri: 9.9 mois mPFS Folfiri: 8.7 mois KRAS mt HR=1.07 mPFS Erbitux+Folfiri: 7.6 mois mPFS Folfiri: 8.1 mois E. Van Cutsem et al., ASCO 2008, A 2

Etude OPUS : Influence des mutations KRAS sur la réponse Phase II randomisée n = 337 patients Objectif principal : taux de réponse FOLFOX vs FOLFOX + Cetuximab 233 patients évalués pour status KRAS KRAS WT : n=134 (58%) KRAS muté: n= 99 (42%) 61 49 37 33 FOLFOX FOLFOX + Erbitux FOLFOX FOLFOX + Erbitux P = 0,011 P = 0,16 C. Bokemeyer et al., ASCO 2008, A 4000 25

Etude OPUS : Influence des mutations KRAS sur la PFS KRAS WT KRAS muté 0.5 1.0 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0.6 0.7 0.8 0.9 0.5 1.0 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0.6 0.7 0.8 0.9 ERBITUX + FOLFOX FOLFOX FOLFOX Kaplan-Meier Estimate ERBITUX + FOLFOX 8 2 4 6 10 12 8 2 4 6 10 12 Progression-free time (months) Progression-free time (months) Log Rank p = 0,016 Log Rank p = 0,0192 KRAS wt: HR=0.57 mPFS ERBITUX+FOLFOX: 7.7 months mPFS FOLFOX: 7.2 months KRAS mt HR=1.83 mPFS ERBITUX+FOLFOX: 5.5 months mPFS FOLFOX: 8.6 months C. Bokemeyer et al., ASCO 2008, A 4000

Etude EVEREST : Résultats en fonction du status KRAS Phase I/II randomisée, n = 166 pts tous progressifs sous CPT-11 3 bras : A : Erbitux classique + CPT11 B : Escalade de dose d'Erbitux+ CPT11 C : non randomisés car toxicité 77 patients analysés pour status KRAS Réponse Dose standard Escalade de dose KRAS WT 4/19 (21%) 13/28 (46,4%) KRAS muté 0/19 (0%) 0/11 (0%) Pas de réponse après escalade de dose chez les patients KRAS mutés S. Tejpar et al., ASCO 2008, A 4001 27

Future extension AMM du cetuximab Communiqué de Presse Merck 30 Mai 2008 – Merck KGaA annonce avoir reçu ce jour l’opinion positive du comité scientifique de l’EMEA (Committee for Medicinal Products for Human Use) (CHMP) “The CHMP recommends the use of Erbitux in the treatment of patients with epidermal growth factor receptor (EGFR)-expressing, KRAS wild-type , metastatic colorectal cancer in combination with chemotherapy and as a single agent in patients who have failed oxaliplatin- and irinotecan-based therapy and who are intolerant to irinotecan.” 28

Survie et statut mutationnel KRAS Panitumumab 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Survie sans progression (%) 4 8 12 16 20 24 28 32 Semaines 36 40 44 48 52 76/84 (90) 7,4 95/100 (95) 7,3 Panitumumab Soins de support seuls Événements (%) Médiane semaines HR = 0,99 (IC95 : 0,73-1,36) SSP : KRAS muté 115/124 (93) 12,3 114/119 (96) Soins de support seuls HR = 0,45 (IC95 : 0,34-0,59) Comparaison des SSP selon statut K-Ras : p < 0,0001 SSP : KRAS sauvage Ce travail montre que le statut tumoral K-Ras muté est un facteur de résistance au panitumumab. La survie sans progression médiane avec le panitumumab était de 7,3 semaines chez les patients «mutés» contre 12,3 semaines chez les patients «sauvages». Elle était de 7,3 semaines quel que soit le statut K-Ras chez les patients non traités. L’analyse de la survie globale n’est pas pertinente dans cette étude où un crossover était possible. En revanche, l’amélioration de la qualité de vie obtenue avec le panitumumab était elle aussi dépendante du statut K-Ras. Pas d’efficacité du panitumumab en cas de mutations K-Ras (SSP et qualité de vie) Crossover autorisé dans l’étude empêchant la même analyse pour la survie globale ASCO GI 2008 - D’après R. Amado et al., abstract 278 actualisé 29 29

Combinaison KRAS WT et PTEN +: Un puissant facteur prédictif de réponse au cetuximab PTEN : GST régulant négativement la voie de signalisation intracellulaire PI3K/Akt 102 pts traités par cetuximab Analyse IHC : perte d’expression de PTEN (côlon/méta) : 37,5%/37,3% et de pAKT (côlon/méta) : 36,4%/35,5% Réponse objective selon le statut KRAS : 25% KRAS WT versus 6% muté (p=0,023) Combinaison KRAS WT et PTEN+ PTEN (méta) KRAS (prim) KRAS WT et PTEN+ Les autres p RO (%) 47 4 0,0008 SSP (mois) 5,5 3,8 0,001 SG (mois) 15,1 10,8 0,006 F. Loupakis et al., ASCO 2008, A 4003 30

Toxicités des thérapies ciblées dans le CCR métastatique J Taieb, JFPD 2008 31

Les Thérapies ciblées aggravent-elles la toxicité du traitement ? Bévacizumab (Avastin°) anti-VEGF Toxicité Gde 3-4 n Béva + Béva – p Hurwitz et al. (IFL) 790 84,9 74 <0,01 NO16966 (FOLFOX/Xelox) 1400 80 74,8 0,04 ECOG E3200 (FOLFOX) 829 75,3 61 0,004 32

Irinotecan + bevacizumab en 1e ligne Effets indésirables (EI) (%) IFL + placebo n = 397 IFL + bevacizumab n = 393 p EI grade 3/4 74,0 84,9 0,001 Leucopénie 31,1 37,0 Diarrhée 24,7 32,4 EI ayant entraîné une hospitalisation 39,6 44,9 EI ayant entraîné l’arrêt du traitement 7,1 8,4 EI fatals 2,8 2,6 Décès dans les 60 jours 4,9 3,0 Données non ajustées en fonction de la durée moyenne de traitement (IFL + placebo : 27,6 semaines vs IFL + bevacizumab : 40,4 semaines) Hurwitz N Engl J Med 2004;350:2335

Irinotecan + bevacizumab en 1e ligne Effets indésirables (%) IFL + placebo n = 397 IFL + bevacizumab n = 393 p Hypertension tous grades grade 3 8,3 2,3 22,4 11,0 <0,001 0,001 Thromboembolies veineuses thrombose veineuse profonde embolie pulmonaire 16,2 6,3 5,1 19,4 8,9 3,6 Thromboembolies artérielles 1,0 3,3 Hémorragies grade 3-4 2,5 3,1 * Protéinurie tous grades grade 2 grade 3 21,7 5,8 0,8 26,5 3,1 * significativement plus fréquentes : épistaxis (en règle transitoires et modérées) Données non ajustées en fonction de la durée moyenne de traitement (IFL + placebo : 27,6 semaines vs IFL + bevacizumab : 40,4 semaines) Hurwitz N Engl J Med 2004;350:2335

Irinotecan + bevacizumab en 1e ligne Effets indésirables (%) AVF2107g (USA) BRITE FIRST BEAT (ROW) IFL + BEV n = 393 CT + BEV n = 1968 n = 1915 Thromboembolies artérielles 3,3 2,1 0,6 Hémorragies grade 3-4 3,1 1,9 3,6 Perforations digestives 1,5 1,7 Tolérance comparable à celle dans les essais randomisés Pas de nouvel EIG détecté Perforations et hémorragies digestives : tumorales dans  50% des cas  risque accru si primitif non réséqué (fatales : 2,2% vs 0,3%) Kretzschmar ASCO GI 2006 , # 248 Van Cutsem ASCO GI 2006 , # 250 Kozloff ASCO GI 2006 , # 247 Hurwitz N Engl J Med 2004;350:2335 Berry ASCO GI 2006, # 245

Irinotecan + bevacizumab en 1e ligne Bras IFL + bevacizumab : 6 perforation digestives (dont 2 fatales) : Pneumopéritoine (traitement non chirurgical) Ulcère gastrique perforé Perforation colique associée à une carcinose Perforation colique avec abcès abdominal Occlusion du grêle, abcès et perforation colique transverse Occlusion du grêle, nécrose iléale et perforation Perforations digestives : rares, mais imposent une surveillance spécifique Hurwitz N Engl J Med 2004;350:2335

Bevacizumab : tolérance Fakih Oncologist 2006;11:85 Étude non randomisée ayant pour objectif d'évaluer la tolérance du bevacizumab en association à différents types de chimiothérapie (choix laissé à l'investigateur) en traitement de première ligne des cancers colorectaux métastatiques. Tolérance : comparable à celle rapportée dans l’essai de Hurwitz et al. (N Engl J Med 2004;350:2335-42). Survie sans progression : 11,3 mois supérieure à celle rapportée dans l’essai de Hurwitz et al. Leucoencephalopathie postérieure réversible: rupture barriere hématoméningé par fuite capillaire cérébrale (HTA) non spéci (cytokines …) Glusker NEJM 2006;354:980 Malka Lancet Oncol 2006;7:1038

Bevacizumab : tolérance immédiate Étude rétrospective 2004 – MD Anderson (Houston, USA) Chimiothérapie ambulatoire (âge moyen : 55,3 ans [18-92]) % EI immédiats : 0,31% malgré prémédication (12% : majeurs) Facteurs de risque : Hypersensibilité médicamenteuse autre (n = 117) : 45,9% EI Allergies diverses (n = 121) : 47,4% EI Étude non randomisée ayant pour objectif d'évaluer la tolérance du bevacizumab en association à différents types de chimiothérapie (choix laissé à l'investigateur) en traitement de première ligne des cancers colorectaux métastatiques. Tolérance : comparable à celle rapportée dans l’essai de Hurwitz et al. (N Engl J Med 2004;350:2335-42). Survie sans progression : 11,3 mois supérieure à celle rapportée dans l’essai de Hurwitz et al. Escalante ASCO 2006, # 8558

Chirurgie & bevacizumab Chimiothérapie seule N = 516 Chimiothérapie + bevacizumab N = 616 Chirurgie avant utilisation du bevacizumab 194 230 Complications 1 (0,5 %) 3 (1,3 %) Chirurgie au cours de l’utilisation du bevacizumab 29 75 1 (3,4 %) 10 (13,3 %) Scappaticci J Surg Oncol 2005;91:173

Chirurgie & bevacizumab Données manquantes sur régénération hépatique & anti-VEGF Anti-VEGF : inhibent la cicatrisation Demi-vie du bevacizumab longue : 17-21 jours Délai proposé entre bevacizumab et chirurgie : 8 semaines Ellis J Clin Oncol 2005;23:4853 RCP Avastin®

Chirurgie & bevacizumab ASCO 2006 : Chirurgie hépatique (métastases résécables d’emblée ou secondairement) de patients traités par bevacizumab : paraît possible dans de bonnes conditions de sécurité

Chirurgie & bevacizumab Etude BEAT : Etude observationnelle : 1927 patients Pas de bevacizumab 6 à 8 semaines avant et 4 semaines après chirurgie hépatique

Etude BRITE : Toxicité à long terme du Bevacizumab Etude observationnelle américaine, n=1953 pts TH <12 mois n=1396 (%) TH >12 mois n=557 (%) Perforations 2,2 0,3 Accidents T-E artériels 2,1 0,7 Hémorragies gde 3-4 2,6 HTA 17,3 27,5 Les effets secondaires graves du Bevacizumab arrivent le plus souvent dans les six premiers mois de traitement. L'HTA peut durer longtemps et s'aggraver. D. M. Purdie et al., ASCO 2008, A 4103

Bevacizumab : simplification Quand commencer le bevacizumab après pose d’un accès veineux ? FIRST BEAT (n = 1603 dont 807 accès veineux, 286 (35%)  7 j avant BEV) : Troubles de cicatrisation : 6 (1,1%) (tous grade 1) Hémorragie locale : 0 Thrombose de cathéter : 9 (1,7%) [5 grade 3-4] (0 sous AC/AAP) Chambre : implantable même peu avant début du bevacizumab Berry ASCO GI 2006 abstr. 245 Peut-on simplifier l’administration du bevacizumab ? 892 patients : 464 traités par bevacizumab 30 mn d’emblée Pas d’accident d’hypersensibilité, même profil de sécurité Moins contraignant pour les patients, moins long et moins coûteux pour HDJ Saltz ASCO 2006 abstr. 3542

Les Thérapies ciblées aggravent-elles la toxicité du traitement ? Bévacizumab (Avastin°) anti-VEGF Oui ! Mais pas plus de décès toxiques Les effets secondaires ajoutés les plus fréquents sont la protéinurie et l’HTA. Les effets secondaires graves thrombotiques, hémorragiques et les perforations digestives sont rapportés globalement dans moins de 5% des cas. Plusieurs études montrent une équivalence voire une amélioration en terme de qualité de vie sous bévacizumab 45

Les Thérapies ciblées aggravent-elles la toxicité du traitement ? Anti-EGF-R : Cetuximab - Panitumumab Toxicités Grade 3-4 n Anti-EGFR + Anti-EGFR – p CRYSTAL (Cétux + FOLFIRI) 1198 #75% #46% NA OPUS (Cétux + FOLFOX) 337 #70% #55% EPIC (Cétux + IRINOTECAN) 1298 #65% #44% NCIC CO.17 (Cetux vs BSC) 572 78,5% 59% <0,001 V.cutsem et al. (Pmab vs BSC) 463 35% 20% J Taieb, JFPD 2008 46

Essai NCIC CTG – AGITG CO-17 : toxicité Cetuximab en  2e ligne Essai NCIC CTG – AGITG CO-17 : toxicité Jonker N Engl J Med 2007;357:2040

Cetuximab + irinotecan en 2e ligne Essai EPIC : toxicité Toxicité grade 3/4 Cetuximab + Irinotecan n = 638 Irinotecan n = 629 EI > 5% 457 (71.6) 357 (56.8) Diarrhée 184 (28.8) 102 (16.2) Vomissements 39 (6.1) 40 (6.4) Fatigue 59 (9.2) 31 (4.9) Autres Rash acnéiforme 52 (8.2%) 3 (0.5%) Réaction post-perfusion 9 (1.4%) 5 (0.8%) Hypomagnésémie 9 (3.3%) 1 (0.4%) Eng ASCO 2007, # 4003

Cetuximab en 1e ligne Essai CRYSTAL : toxicité EI grade 3/4 (%) FOLFIRI n = 602 Cetuximab + FOLFIRI n = 600 Total 59.5 78.0 Neutropénie 23.3 26.7 Neutropénie fébrile 2.2 2.7 Diarrhée 10.5 15.2 Vomissements 5.0 4.5 Fatigue Réactions cutanées a 0.2 18.7 Réactions post-perfusion 2.3 Hypomagnésémie b 1.8 a Aucune grade 4 b Mesurée chez 20% des patients Van Cutsem ASCO 2007, # 4000

Panitumumab en 1e ligne Phase II, CCR métastatique EGFR+ (≥ 10%), OMS 0-1 (n = 43) Panitumumab (P) : 2,5 mg/kg/semaine + 5FU-irinotecan (IFL ou FOLFIRI) Objectif principal : tolérance P + IFL (n = 19) P + FOLFIRI (n = 24) Diarrhée grade 3-4 (%) 58 25* ORR (%) 47 33 DCR (%) 74 79 PFS (mois) 5.6 10.9 OS (mois) 17 non atteinte Étude de phase II évaluant l'efficacité et la tolérance du panitumumab dans le traitement de première ligne des cancers colorectaux métastatiques. Critère d'inclusion : EGFR ≥ 10 %. Dix-neuf premiers patients traités par P + IFL puis, après amendement, 24 patients traités par P + FOLFIRI en raison de la toxicité de l'IFL (diarrhée grade 3-4 : 58 %). Bonne tolérance de l'association P + FOLFIRI (diarrhée grade 3 : 25 % ; aucune grade 4) ; cependant 25 % des patients ont arrêté le traitement du fait d’une toxicité cutanée ou oculaire (jamais sévère). Résultats encourageants qui devront être confirmés. * grade 4 : 0 Aucune réaction allergique ou d’hypersensibilité 25 % des patients : arrêt pour toxicité cutanée ou oculaire (jamais sévère) Hecht ASCO GI 2006, # 237

Cetuximab : toxicité cutanée

Cetuximab : optimisation ADMINISTRATION BIMENSUELLE Cetuximab : ½ -vie terminale : 66-98 h 500 mg/m² : bonne tolérance, PK et PD = hebdomadaire Doses supérieures en cours d’évaluation Ciardello ECCO 2007, # 3040 Pfeiffer ASCO 2007, # 4133 ESCALADE DE DOSE Étude EVEREST : augmentation de la dose hebdomadaire possible sans majoration de la toxicité ? Étude de phase II évaluant l'efficacité et la tolérance du panitumumab dans le traitement de première ligne des cancers colorectaux métastatiques. Critère d'inclusion : EGFR ≥ 10 %. Dix-neuf premiers patients traités par P + IFL puis, après amendement, 24 patients traités par P + FOLFIRI en raison de la toxicité de l'IFL (diarrhée grade 3-4 : 58 %). Bonne tolérance de l'association P + FOLFIRI (diarrhée grade 3 : 25 % ; aucune grade 4) ; cependant 25 % des patients ont arrêté le traitement du fait d’une toxicité cutanée ou oculaire (jamais sévère). Résultats encourageants qui devront être confirmés. Teipar ASCO 2006, # 3554

Les Thérapies ciblées aggravent-elles la toxicité du traitement ? Anti-EGF-R : Cetuximab (Erbitux° )- Panitumumab (Vectibix°) Oui ! Mais pas plus de décès toxiques Les effets secondaires ajouté les plus fréquents sont cutanés : rash acnéiforme, périonyxis... Les effets secondaires graves anaphylactiques du cétuximab sont rapportés dans moins de 5% des cas Plusieurs études montrant une équivalence voire une amélioration en terme de qualité de vie sous cétuximab 53

Essais adjuvants en cours

Adjuvant : cetuximab Essai Schémas Stades Effectif PETACC-8 FOLFOX 4 FOLFOX 4 + cetuximab III 2000 ECOG/NCCTG-N0147 FOLFOX 4 FOLFOX 4 + cetuximab FOLFIRI* FOLFOX 4 puis FOLFIRI* FOLFIRI + cetuximab* FOLFOX 4 puis FOLFIRI + cetuximab* 2300 * fermés en 01/05

Adjuvant : bevacizumab Essai Schémas Stades Effectif AVANT BO17920 FOLFOX 4 FOLFOX 4 + bevacizumab* XELOX + bevacizumab* II haut risque III 3450 NSABP C-08 mFOLFOX 6 mFOLFOX 6 + bevacizumab* 2632 QUASAR 2 Capecitabine Capecitabine + bevacizumab II 3510 ECOG 5202 Observation (bas risque) FOLFOX 6 FOLFOX 6 + bevacizumab IIA vs IIB MSI vs MSS 3610 * Bevacizumab : 48 semaines

AVANT: CT adjuvante FOLFOX vs XELOX ± bevacizumab plus Avastin FOLFOX cancer colon stade II / III n = 3 450 The AVANT three-arm Roche study A total of 3450 patients with chemotherapy-naïve stage II/III colon cancer will be recruited. Recruitment opened in Q4 2004. Patients will receive XELOX plus Avastin, FOLFOX plus Avastin or FOLFOX alone. The primary endpoint is DFS. The minimal absolute difference targeted between FOLFOX and the two Avastin-containing arms is 5.3%. Secondary endpoints include overall survival and tolerability. The Principal Investigators are Aimery de Gramont, and Paulo Hoff. Objectif principal: survie sans maladie différence absolue minimale attendue: 5.3% Objectifs secondaires: survie globale et tolérance Début de l’étude en 2004

UK QUASAR2: CT adjuvante Xeloda ± Avastin Xeloda 8 cycles (24 semaines) cancer colon stade II / III n = 3 510 Xeloda 8 cycles (24 semaines) Avastin 7.5mg/kg 16 cycles (48 semaines) The UK QUASAR2 study A total of 3510 patients with surgically resected stage II/III colon cancer will be recruited. Recruitment opened at the end of 2005. Patients will receive eight cycles of standard Xeloda monotherapy (1250mg/m2 twice daily, days 1–14, every 21 days) or eight cycles of standard Xeloda monotherapy plus 16 cycles of Avastin (7.5mg/kg, day 1, every 3 weeks). The primary endpoint is DFS. The minimal absolute difference targeted is 6%. Secondary endpoints include 5-year overall survival, safety, health economics and pharmacogenetic/tumor marker analyses. The Principal Investigator is David Kerr. Objectif principal: survie sans maladie différence absolue minimale attendue: 6% Objectifs secondaires: survie globale à 5 ans, tolérance, coût Ouvert aux inclusions en 2005

m FOLFOX 6 + Bevacizumab (n=1354) FOLFOX + bevacizumab en traitement adjuvant Résultats préliminaires de tolérance Etude NSABP-C-08 Stade II/III m FOLFOX 6 + Bevacizumab (n=1354) m FOLFOX 6 (n=1356) 75% des patients ≥ 10 cycles de FOLFOX 64% des patients ≥ 9 injections de bevacizumab Pas d’augmentation du nombre de décès, de tox grade IV, de perforations, de saignements ou d’ATE dans le bras bevacizumab FOLFOX % FOLFOX + beva (%) Tox grade III 70 77 (p = 0,0006) Thrombopenie 3,4 1,4 (p = 0,001) HTA 1,8 12 Douleur 6,3 11,1 Protéinurie 0,8 2,7 Problème de cicatrisation 0,3 1,7

Conclusion Bénéfice des thérapies ciblées dans le CCR métastatique Pas d’augmentation de la toxicité de la chimiothérapie Toxicité spécifique à prendre en compte  respect des contre indications en fonction du terrain et précaution d’usage à respecter Peu de recul sur la toxicité à long terme (ex: retentissement de l’HTA et de la protéinurie …) Efficacité en adjuvant en cours d’évaluation Facteurs prédictifs d’efficacité cliniques et biologiques à mieux caractériser