Généralités sur les Anti-CCP Applications dans le diagnostic,le traitement,et la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde Frank A. Quinn, Ph.D. Director, Global Scientific Affairs Abbott Diagnostics

Plan général Définition de l’arthrite Définition de la PR Comment est diagnostiquée une PR? Défis actuels du diagnostic et du traitement de la PR Définition et rôle des anti-CCP dans le diagnostic et le suivi de la maladie? Pour en savoir plus Anti-CCP and Arthritis Overview October 2006 Company Confidential © 2006 Abbott

L’arthrite : définitions Le terme arthrite signifie inflammation des articulations, c’est un terme générique qui fait référence à plus de 100 pathologies Osteoarthrite Polyarthrite rhumatoïde syndrome de Sjogren-Gougerot Goutte Fibromyalgie Bursitis Spondylarthrite Ankylosante Lupus érythémateux disséminé Sclérodermie Arthrite psoriasique Toutes ces pathologies affectent le système musculosquelettique, et spécifiquement les articulations Adapted from: www.arthritis.org Anti-CCP and Arthritis Overview October 2006 Company Confidential © 2006 Abbott

Prévalence et impact de l’arthrite L’arthrite et les pathologies liées affectent des millions de personnes dans le monde 100 millions en Europe1; 70 millions aus Etats-Unis2 Plus fréquente chez les femmes1,2 La prévalence va augmenter avec le vieillissement de la population 1,2 Cause majeure de handicap1 Poids économique Soins médicaux, perte d’emploi, productivité réduite et qualité de vie Plus de €200 milliards par an en Europe1 Plus de $124 milliards par an aux US2 Plus de $19 milliards par an en Australie3 From: http://www.esf.org/publications Rheumatic Diseases (6/2006) From: http://www.arthritis.org/ What is Arthritis? (9/2006) From: www.arthritisaustralia.com.au (9/2006) Anti-CCP and Arthritis Overview October 2006 Company Confidential © 2006 Abbott

Arthrites les plus fréquentes Osteoarthrite Maladie dégénérative des articulations produisant une détérioration du cartilage Goute Désordre métabolique caractérisé par un dépot d’acide urique au niveau des articulations (plus fréquent chez les hommes) Fibromyalgie Syndrome associé à des douleurs disséminées et chroniques Polyarthrite rhumatoïde Adapted from (09/21/2006: www.labtestsonline.org) Anti-CCP and Arthritis Overview October 2006 Company Confidential © 2006 Abbott

Polyarthrite rhumatoïde (PR) La PR est une maladie autoimmune qui affecte approximativement 1% de la population (0.3 % en France) La PR est une maladie inflammatoire chronique qui peut conduire à une destruction des articulations, à un handicap majeur, une déformation, et même un décès Les causes de la PR ne sont pas encore connues Adapted from: Arthritis & Rheumatism 2002;46:328-346 From (09/22/2006): http://tlcphysicaltherapy.com/symptoms_care/arthritis.html Anti-CCP and Arthritis Overview October 2006 Company Confidential © 2006 Abbott

Polyarthrite rhumatoïde (PR) Approximativement 75% des personnes atteintes de PR sont des femmes Pics d’apparition entre 20 et 45 ans, mais peut affecter les enfants, les adolescents et les personnes agées La PR est une cause majeure de handicap, et plus de 50% des patients atteints de PR arrêtent de travailler dans les 10 ans qui suivent l’apparition de la maladie PR sévère des mains From:www.rheum.org.uk/health/rheumatoid.html (09/21/2006) Anti-CCP and Arthritis Overview October 2006 Company Confidential © 2006 Abbott

Destruction des articulations dans la PR Le système immunitaire attaque les articulations ainsi que les structures voisines Normal PR Les globules blancs pénètrent dans l’espace synovial de l’articulation, activent le système immunitaire, ce qui conduit à la destruction du cartilage, des os, et d’autres tissus Anti-CCP and Arthritis Overview October 2006 Company Confidential © 2006 Abbott

Diagnostic et classification de la PR Actuellement, le diagnostic de PR repose sur des paramètres cliniques établis par l’American College of Rheumatology (ACR). Ces critères manquent de sensibilité La progression de la maladie peut être significative avant d’établir le diagnostic Critères de l’ ACR dans le diagnostic de PR Raideur matinale > 1 heure Arthrite de +de 3 des 14 articulations Arthrite des mains Gonflement symétrique des articulations Présence à des endroits spécifiques de nodules rhumatoïdes Facteur rhumatoïde positif (FR) Modifications radiographiques suggérant des érosions articulaires Pas de “technique de référence” pour le diagnostic de PR Au moins 4 critères sont nécessaires pour établir le diagnostic; Les 4 premiers doivent être présents depuis > 6 semaines. Selon: Arnett FC et al. Arthritis & Rheumatism 1988;31:315-328 Anti-CCP and Arthritis Overview October 2006 Company Confidential © 2006 Abbott

Tests effectués au laboratoire pour établir le diagnostic de PR Plusieurs dosages sont demandés au laboratoire par le clinicien pour faire le diagnostic (ou exclure une PR) Le facteur rhumatoïde (FR): marqueur d’activité autoimmune La vitesse de sédimentation (VS): marqueur d’inflammation La protéine C réactive (CRP): marqueur d’inflammation Les enzymes hépatiques NFS, analyses urinaires, créatinine, et iono Aucun de ces tests n’est très spécifique de la PR Anti-CCP and Arthritis Overview October 2006 Company Confidential © 2006 Abbott

Limitations du FR comme marqueur de PR Le FR est particulièrement important dans le diagnostic de PR (inclus dans les recommandations) Le FR est présent chez environ 80% des patients avec PR avérée ( bonne sensibilité) Toutefois … Le FR est présent chez 10 à 15% des personnes saines Le FR est présent dans d’autres pathologies inflammatoires Un FR négatif n’exclue pas définitivement une PR (par exemple au début de la maladie, phase de rémission possible, etc.) En raison du taux élevé de faux positifs FR, la spécificité de ce test pour la PR est faible Anti-CCP and Arthritis Overview October 2006 Company Confidential © 2006 Abbott

Le diagnostic et le traitement précoces de la PR sont essentiels L’apparition de la maladie est variable : symptômes légers ou sévères, maladie systémique et destruction des articulations Les objectifs principaux de la prise en charge de la PR: Prévenir ou contrôler les destructions articulaires Empêcher une perte de fonction Diminuer la douleur Progression de la PR des mains Année 1 Année 6 Année 8 Adapted from (09/21/2006): www.cco.caltech.edu/~sciwrite/journal03/A-L2/Jacobi.html Anti-CCP and Arthritis Overview October 2006 Company Confidential © 2006 Abbott

Une détection précoce permet de démarrer un traitement agressif tôt La détection et le traitement sont essentiels pour améliorer les suites Maladie non traitée PROGRESSION DE LA MALADIE Traitement retardé Traitement précoce TEMPS Apparition des symptômes Destructions articulaires commencent Démarrage du traitement Anti-CCP and Arthritis Overview October 2006 Company Confidential © 2006 Abbott

Il est essentiel de diagnostiquer précocement les patients atteints de PR, et d’identifier les plus à risque de développer des érosions sévères Anti-CCP and Arthritis Overview October 2006 Company Confidential © 2006 Abbott

Anti-CCP (on les appelle aussi les ACPA) Anti-CCP: nom donné à une famille d’auto-anticorps dirigés contre des protéines contenant de la citrulline. Ces anticorps ont d’autres dénominations: APF (anti-perinuclear factor) AFA (anti-filaggrin autoantibodies) AKA (‘anti-keratin’ autoantibodies) Définition de la citrulline? La citrulline est un acide aminé “non-standard” Les acides aminés composent les protéines de l’organisme Ils sont au nombre de 20 La citrulline est issue d’une modification de l’arginine, et plusieurs protéines contiennent de la citrulline De nombreux patients atteints de PR développent une réponse immunitaire contre des protéines contenant de la citrulline Adapted from: Vossenar ER Clin Applied Imm Rev 2004;4:239-262 Anti-CCP and Arthritis Overview October 2006 Company Confidential © 2006 Abbott

Définition des anti-CCP-1 et des anti-CCP-2 Utilisent des peptides dérivés de la filaggrine (filament aggregating protein) Pour améliorer la sensibilité,des peptides citrullinés ont été synthétisés afin d’optimiser leur utilisation dans les dosages Ce test présentait environ 48% de sensibilité, et 98% de spécificité Ces peptides ont été testés sur des sérums de patients atteints de PR, les meilleurs ont été selectionnés pour être utilisés pour les dosages La sensibilité n’était pas comparable à celle des FR (~ 80%). Amélioration de la sensibilité (équivalente au FR,  80%); meilleure spécificité ( 95% pour les anti-CCP vs.  80% pour le FR) Les dosages anti-CCP 1 ne sont plus commercialisés : dans les publications, il faut toujours vérifier la version du dosage Adapted from: Vossenar ER Clin Applied Imm Rev 2004;4:239-262 Anti-CCP and Arthritis Overview October 2006 Company Confidential © 2006 Abbott

Les anti-CCP: des marqueurs de la PR Critères d’un bon marqueur de maladie : Sensible et très spécifique de la maladie Détectable très tôt Utile pour prévoir l’évolution de la maladie Les anti-CCP correspondent à tous ces critères Adapted from: Vossenar ER and van Venrooij WJ. Clin Applied Imm Rev 2004;4:239-262 Anti-CCP and Arthritis Overview October 2006 Company Confidential © 2006 Abbott

Les anti-CCP sont sensibles et très spécifiques de la PR Adapted from: Vossenar ER and van Venrooij WJ. Clin Applied Imm Rev 2004;4:239-262 Anti-CCP and Arthritis Overview October 2006 Company Confidential © 2006 Abbott

Les anti-CCP sont présents très tôt au cours de la PR 83 patients atteints de PR récente, tous donneurs de sang : les sérums étaient disponibles (jusqu’à 10 ans avant les premiers symptômes.) Les taux d’anti-CCP2 ont été mesurés Les anti-CCP peuvent être détectés des années avant les premiers symptômes de PR Années avant les premiers signes Adapted from: Rantapää-Dahlqvist et al, Arth Rheum 2003,48:2741-49 Anti-CCP and Arthritis Overview October 2006 Company Confidential © 2006 Abbott

Les anti-CCP sont prédictifs de la progression de la maladie Valeur prédictive des dosages anti-CCP par rapport aux autres critères de l’ACR (American College of Rheumatology) pour le diagnostic de PR (1 an de suivi) 38.6 0.003 6.1 1.2 5.0 2.1 RR* <0.001 0.795 0.002 0.762 0.001 0.108 P-value Anticorps anti-CCP2 positifs Nodules rhumatoïdes Symmetric involvement of joints Arthrite du poignet Arthrite d’au moins 3 articulations Raideur matinale >1 heure Critère ACR 1.7 0.406 Facteur rhumatoïde IgM positif 8.7 Erosions radiographiques *RR :risque relatif La présence des anti-CCP chez les patients atteints d’arthrites indifférenciées est réellement prédictive d’un progression future vers une PR. Van Gaalen et al. Arthritis Rheum 2004, 50(3), 709-715 Anti-CCP and Arthritis Overview October 2006 Company Confidential © 2006 Abbott

European League Against Rheumatism (EULAR) RECOMMANDATIONS Pour chaque patient arrivant en consultation chez le rhumatologue avec une arthrite récente, il faut évaluer les facteurs prédictifs de maladie persistante et érosive ci-dessous Nombre d’articulations enflées VS ou CRP Taux de facteur rhumatoïde et d’anticorps anti-CCP Erosions radiographiques From: Combe B et al. Ann Rheum Dis 2006 Anti-CCP and Arthritis Overview October 2006 Company Confidential © 2006 Abbott

Un diagnostic et un traitement précoces sont essentiels Recommandations de l’ACR (American College of Rheumatology) “Les objectifs ultimes de la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde (PR) sont de prévenir ou contrôler les destructions articulaires, empêcher la perte de fonction, et diminuer la douleur." Pour atteindre ces objectifs, les recommandations de l’ACR encouragent un diagnostic précoce de la PR, une information au patient, et l’utilisation d’une gamme de médicaments ainsi que des thérapies adaptées. Adapted from: Arthritis & Rheumatism 2002;46:328-346 Anti-CCP and Arthritis Overview October 2006 Company Confidential © 2006 Abbott

Traitement de la PR Prise en charge de la douleur et de l’inflammation Disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) Médicaments anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) : aspirine, Ibuprofène, Naproxen, etc. Médicaments comme le méthotrexate, les sels d’or, la ciclosporine, la sulfasalazine COX-2 inhibiteurs: par ex, Celecoxib (Celebrex ®) Biothérapies:par ex adalimumab (HUMIRA ®), entanercept (Enbril®), infliximab (Remicade®) Stéroïdes: par exemple prednisone, dexaméthasone Anti-CCP and Arthritis Overview October 2006 Company Confidential © 2006 Abbott

Les anti-CCP sont sensibles et spécifiques de la PR Dosage des anti-CCP Les anti-CCP sont sensibles et spécifiques de la PR Le dosage des anti-CCP peut permettre d’identifier très tôt les patients atteints de PR, et contribuer à améliorer l’évolution de la maladie Un test automatisé des anti-CCP va permettre à plus de laboratoires de faire ce dosage Anti-CCP and Arthritis Overview October 2006 Company Confidential © 2006 Abbott

Résumé La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie autoimmune qui peut entrainer une destruction des articulations et des déformations importantes. La PR est une cause majeure de handicap dans le monde. Actuellement, le diagnostic de la PR repose sur des symptômes cliniques La progression de la maladie peut être significative avant l’établissement d’un diagnostic Un diagnostic et un traitement précoces de la PR sont essentiels afin de minimiser les destructions articulaires From (09/21/2006): www.glucosamine-arthritis.org/arthritis/RA-Hands.html Anti-CCP and Arthritis Overview October 2006 Company Confidential © 2006 Abbott

Résumé (suite) Les tests actuels de laboratoire manquent de spécificité Les anti-CPP sont à la fois sensibles et spécifiques de la PR From:www.rheum.org.uk/health/rheumatoid.html (09/21/2006) Anti-CCP and Arthritis Overview October 2006 Company Confidential © 2006 Abbott