Actualités des antifongiques systémiques Dr S. Alfandari Infectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHU Lille Médecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH Tourcoing Déclaration d’intérêts Orateur – Pfizer Consultant – Gilead 4ème Journée des Référents en Antibiothérapie Lyon, 10 juin 2009

Antifongiques systémiques Polyènes Amphotéricine B déoxycholate Amphotéricine B lipidiques Pyrimidiques 5FC Echinocandines Caspofungine Micafungine Anidulafungine Azolés Fluconazole Itraconazole Voriconazole Posaconazole

Actualités: Recommandations - molécules - concepts 2007: 2ème ECIL: mycoses invasives en hématologie 2008: IDSA: aspergillose 2009: IDSA: candidoses Molécules Anidulafungine Micafungine Concepts Dosages azolés Syndrome de reconstitution immune et candidose hépato splénique

Rappel: spectre antifongique Polyènes Fluco Itra Vorico Posaco Candines C. albicans + C. krusei - +/- C. glabrata Cryptocoque Aspergillus spp Zygomycetes Fusarium spp

IDSA: Clinical practice guidelines for the management of candidiasis IDSA: Clinical practice guidelines for the management of candidiasis. 2009 update Gradation des recommandations Qualité de la preuve: 1: >= 1 RCT de bonne qualité 2: >= 1 essai de bonne qualité non R, de cohorte ou cas témoin ou séries temporelles multiples, ou amélioration « dramatique » en l’absence de contrôle. 3: opinion d’experts basées sur expérience clinique, séries descriptives Force de la recommandation Gradé de A à C: bonne, moyenne ou mauvaise Pappas et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:503–35

Traitement curatif des candidémies Avant identification Fluconazole A1 (+ si peu sévère et pas d’expo): A3 Candines A1 (+ si sévère ou expo azolés): A3 Après identification C.albicans - patient stable: Désescalade fluconazole A2 C.glabrata: candine: B3 Si azolé initial efficace : continuer: B3 C.parapsilosis: fluconazole: B3 Si candines initial efficace : continuer: B3 Polyènes Si autres pas possibles A1 Voriconazole Peu d’avantages sur fluco Relai PO sur krusei ou glagrata-S: B3 Pappas et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:503–35

Traitement curatif des candidémies: neutropénique Avant identification Candines A2 (caspo/mica) A3 (anidula) Ampho B lipidique A2 Fluconazole B3 (Peu sévère et pas d’expo) Voriconazole B3 (id & besoin couvrir moisissures) Après identification C.glabrata: candine: B3 Ampho B lipidique 2ème choix B3 Si tt initial efficace par azolés: continuer: B3 C.parapsilosis: Fluconazole: B3 Ampho B lipidique B3 Si tt initial efficace par candines: continuer: B3 C. krusei: Candine, ampho B lipidique ou vorico B3 Pappas et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:503–35

Traitement empirique Neutropénique Non neutropénique 1ers choix B1 Ampho B lipidique (liposomale moins toxique que autres formes L) Caspofungine Voriconazole 2ème choix B1 Fluconazole Itraconazole Ampho B deoxicholate possible mais toxique A1 Pas d ’azolés en empirique si utilisés en prophylaxie B2 Non neutropénique Id candidémie B3 Pappas et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:503–35

Prophylaxie Receveurs d’organes solides Patients de réanimation Foie A1, pancréas B2, grêle B3 à haut risque de candidose Fluconazole ou ampho B liposomale en postoperatoire Patients de réanimation Fluconazole Adultes à risque d’incidence élevée de candidose BI. Neutropénie post chimiothérapie Fluconazole AI, posaconazole AI, ou caspofungine B2 Pendant l’induction, jusqu’à sortie de neutropénie Itraconazole possible A1, moins bien toléré. Greffe médullaire neutropéniques Fluconazole, posaconazole, ou micafungine pendant la neutropénie AI. Pappas et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:503–35

Avons-nous besoin d’en avoir 3 ? Echinocandines Avons-nous besoin d’en avoir 3 ?

Anidulafungine, caspofungine, micafungine Points communs Uniquement IV Pas de toxicité/élimination rénale Bactéricides: Candida Bactériostatiques: Aspergillus Etudiées principalement sur Candida Moins actives sur C. parapsilosis Inactives sur zygomycoses et cryptocoque Médiocre diffusion cérébrale

CMI des échinocandines pour différentes espèces de Candida (n = 2000) Caspofungine Micafungine Anidulafungine 50 % 90 % C. albicans (733) 0,5 0,03 C. glabrata (458) 1 0,06 0,13 C. parapsilosis (391) 2 C. tropicalis (307) C. krusei (50) 0,25 C. lusitaniae (20) Ostrosky-Zeichner L et al. AAC 2003; 47: 3149-54.

Anidulafungine AMM: Dose de charge 200 mg J1 puis 100 mg/j Candidoses invasives chez l’adulte non neutropénique Dose de charge 200 mg J1 puis 100 mg/j 6g d’éthanol par ampoule Non métabolisé Pas d’induction du CYP450 Interactions médicamenteuses limitées Effets secondaires Liés à la perfusion Hépatotoxicité ~1,5%

Candidémies : Anidulafungine Candidoses invasives: anidula 100mg/j vs fluco 400mg/j Non infériorité à 20% 245 patients 14-23% immunodéprimés – 13% neutropéniques Taux de réponse clinique: Anidula: 75% vs fluco 60% (p=0.01) Mais: Effet centre marqué (si 1 centre enlevé, pas de supériorité) Différence de mortalité non significative (23 vs 33%, p=0.13) Reboli NEJM 2007;356:2472–82

Micafungine AMM Posologies variables Candidose invasive Candidose oesophagienne si besoin d’un TT IV Prévention Candida pour les allogreffes ou neutropénie attendue > 10j. Adulte et enfants (sauf CE) Posologies variables Candidose invasive: 100 mg/j (>40kg), 2mg/kg/j, (40Kg) Candidose oesophagienne: 150 mg/j (>40kg), 3mg/kg/j, (40Kg) Préventif: 50 mg/j (>40kg), 1mg/kg/j, (40Kg) Interaction médicamenteuses peu nombreuses Augmente concentrations de nifédipine, sirolimus, itraconazole

Micafungine Effets secondaires Restrictions dAMM: Hépatotoxicité ~8% 1.1% d’arret pour toxicité Restrictions dAMM: Tenir compte du risque potentiel de développement de tumeurs hépatiques (observé chez le rat). Ne doit être utilisée que si l’administration d’autres antifongiques n’est pas appropriée Précautions sur hépatopathie antérieure ou hépatoxotiques simultanés

Candidémies : Micafungine 100 mg/j vs ambisome 3 mg/kg/j Mitt: 183/247 (74,1%) vs 172/247 (69,6%) Contre caspofungine 50 Kuse et al. Lancet 2007; 369:1519-27 12% neutropénie 30-40% ID Traitement Nb Succès (%) Micafungine 100 191 76,4 Micafungine 150 199 71,4 Caspofungine 188 72,3 10% neutropénie 30-40% ID Pappas et al. Clin Infect Dis 2007; 45 : 883-93 Pas de différences: mortalité ou rechute

Prophylaxie : Micafungine Allo/auto greffe médullaire (n=882) Prophylaxie des infections à Candida (du conditionnement à la prise de greffe) Micafungine 50 mg (ou 1mg/kg) > fluconazole 400 mg (ou 8mg/kg) Infections prouvées ou probables: 1,4% vs 1,8% (gain sur Aspergillus, pas sur Candida) Efficacité: 80% vs 73% (p=0.03) 71,4% vs 68,4%: allogreffes 89,2% vs 80,1%: autogreffes Pas de différence de mortalité 4,2% vs 5,7% Van Burik et al. Clin Infect Dis. 2004;39:1407-16.

Candidoses oesophagiennes Micafungine vs fluconazole 200 mg Posologies (n=245): 50 à 150 mg/j: 67à90% vs 87% Posologie (n=523): 150 mg/j: 87% vs 87 % guérison clinique Rechute à S4: 84,8% vs 88,7% Micafungine 150/j ou 300/2j vs caspo 50mg (n=450) Non infériorité entre les 3 groupes Anidulafungine 50 vs fluconazole 100 mg (n=601) 97,2% vs 98,8% d’amélioration 87% vs 91 guérison mycologique 36% vs 10% rechutes à S2 (p<0.001) de Wet et al. Clin Infect Dis. 2004 ;39:842-9. de Wet et al. Aliment Pharmacol Ther. 2005;21:899-907. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00665639 Krause et al. Clin Infect Dis. 2004;39:770-5

Aspergilloses Micafungine Anidulafungine Première ligne (n=12) 50% ou sauvetage (n=22) 41% réponse Première ligne/sauvetage (71% aspergillomes) (n=41): 58% de réponse Anidulafungine Un essai anidula + vorico contre vorico en cours Denning et al. J Infect. 2006;53:337-49. Kohno et al. Scand J Infect Dis. 2004;36:372-9.

Candines pour/contre Pour Contre Caspofungine Micafungine Expérience Indications chez le neutropénique Quelques données sur aspergillus Micafungine Prophylaxie du greffé neutropénique (pour centre sans secteur protégé, à force incidence AI) Nouveau né Anidulafungine Supériorité/fluconazole Pas d’interactions médicamenteuses Moindre toxicité hépatique Caspofungine Hépatotoxicité Interactions médicamenteuses Micafungine Pas d’indication chez neutropénique Pas de données sur aspergillose Anidulafungine Pas de comparaison à une candine Alcool Concurrence sur les prix ? Mais seule caspofungine actuellement hors GHS

Plus tout à fait nouveau mais….. Andes AAC 2009;53:24-34. Triazolés et dosages sériques Intérêts Variabilité inter-patient de la pharmacocinétique Polymorphisme gene codant pour l’enzyme métabolisant le vori Sous dosage de la poso fixe PO pour les patients > 50Kg Absorption digestive variable pour le posa Explication d’échecs Modification d’attitude si fièvre sous prophylaxie Corrélation taux sérique et échec/toxicité Vorico: Objectif: 1 à 5,5 mg/l la 1ère semaine Posaco: objectif: > 07 mg/l Pascual et al. CID 2008; 46:201–11 Walsh CID 207;44:2-12

Candidoses hépato-spléniques Modification des critères diagnostiques Imagerie évocatrice, sans documentation 2002: CHS « probable » 2008: CHS « possible » Concept de syndrome de reconstitution immune (IRS) Antifongique Corticothérapie (0,6 mg/kg/j) Facilite réalisation programme de chimiothérapie Apyrexie Disparition SI Normalisation imagerie Legrand 4,5 j 14,4 j 107 j Littérature 4 sem 4,4 mois 100 j Legrand et al, CID 2008;46:696-702.

Conclusion Evolution rapide des recommandations Choix des molécules à avoir dans son formulaire selon Pathologies prises en charge Ecologie fongique Doser les azolés !