Quelle actualité sur l’histoire naturelle de l’infection HPV ? Dr. Karine Faure Lille MCU-PH Unité des Maladies Infectieuses Service de Gestion du Risque Infectieux et des Vigilances

INCIDENCE DES CANCERS LES PLUS FREQUENTS CHEZ LA FEMME EN EUROPE ESPAGNE PORTUGAL ALLEMAGNE Sein Côlon et rectum Corps de l’utérus Ovaire etc. Col de l’utérus Estomac Lymphome non-Hodg. 50,8 Sein Côlon et rectum Estomac Col de l’utérus Corps de l’utérus Ovaire etc. Thyroïde 55,5 Sein Côlon et rectum Corps de l’utérus Poumon Ovaire etc. Col de l’utérus Mélanome 79,8 22,5 21 33,1 10,4 13,6 14 9,9 13,5 12,7 7,6 8,8 12 7,2 8,6 10,8 6,9 6,7 9 10 20 30 40 50 60 70 10 20 30 40 50 60 70 10 20 30 40 50 60 70 GRECE ITALIE FRANCE Sein Côlon et rectum Poumon Ovaire etc. Col de l’utérus Cerveau/Syst. nerveux Corps de l’utérus 51,6 Sein Côlon et rectum Corps de l’utérus Poumon Estomac Ovaire etc. Col de l’utérus Sein Côlon et rectum Mélanome Corps de l’utérus Col de l’utérus Ovaire etc. Poumon 74,4 91,9 15,6 26,6 25,9 8,7 13,3 11,2 8,7 10,7 10,9 7,7 9,7 9,8 7,3 9,3 9,7 7,2 8,1 8,8 10 20 30 40 50 60 70 10 20 30 40 50 60 70 10 20 30 40 50 60 70 GLOBOCAN 2002, issu de la base de données d’épidémiologie descriptive IARC

LE CANCER DU COL DE L’UTERUS DANS LE MONDE 2ème cancer le plus courant chez la femme 80% surviennent dans les pays en développement Incidence les plus élevées en Amérique du Sud, Caraïbes, Afrique Subsaharienne, Asie méridionale et du Sud-Est

dans des populations sélectionnées TAUX D’INCIDENCE ET DE MORTALITE PAR CANCER DU COL EN FONCTION DE L’AGE dans des populations sélectionnées FRANCE ESPAGNE 30 25 21,35 24,14 25 25,23 20 20 21,3 15,59 15,84 17,4 Nombre de cas pour 100,000 femmes par an 15 Nombre de cas pour 100,000 femmes par an 15 10 9,5 10 8,62 6,62 5 5,9 5 7,0 5,9 5,4 1,6 1,1 0-14 15-44 45-54 55-64 65+ Tranche d'âge 0-14 15-44 45-54 55-64 65+ Tranche d'âge ITALIE PORTUGAL INCIDENCE 30 MORTALITE 45 40 38,3 24.26 25 Europe (27 pays) : Union Européenne excepté Chypre (24 pays) + Islande, Norvège, Suisse (3 pays) Col de l'utérus (C53) 35 31,41 20 18,43 30 Nombre de cas pour 100,000 femmes par an Nombre de cas pour 100,000 femmes par an 28,83 16,94 25 15 20 20,1 10 10,8 15 11,13 GLOBOCAN 2002 6,34 10 12,4 5 10,0 5,3 5,2 5 1,0 2,2 0-14 15-44 45-54 55-64 65+ Tranche d'âge 0-14 15-44 45-54 55-64 65+ Tranche d'âge

TENDANCES CHRONOLOGIQUES EN FRANCE Europe (27 pays) : Union Européenne excepté Chypre (24 pays) + Islande, Norvège, Suisse (3 pays) Col de l'utérus (C53)

ETIOLOGIE CENTRALE DU CANCER DU COL DE L’UTERUS HUMAN PAPILLOMA VIRUS Plus de 100 types 40 infectant l’appareil génital 15 à haut risque

HISTOIRE NATURELLE DU HPV ET DU CANCER DU COL Régression Traitement INFECTION PAR LE HPV CANCER CIN II/III CIN I/II LSIL Types à faible risque Types à haut risque 6/11, autres 16,18, autres verrues génitales transitoire persistante

Histoire naturelle de l’infection à HPV au cancer du col Temps Mois Années CIN II CIN III Carcinome invasif Epithélium normal Infection à HPV; koïlocytose CIN I Diapositive 10 Progression de la maladie Cette diapositive montre le déroulement progressif des modifications cellulaires, de l’infection par le HPV jusqu’au cancer du col. Ce processus prend généralement de 10 à 40 ans, mais dans quelques cas il peut se dérouler en 1 à 2 ans.1 Les altérations CIN I peuvent apparaître 3 mois après l’infection, les CIN II au bout de 6 mois et les CIN III en 1 à 2 ans. Comme le montre la diapositive, les cellules anormales infectées et les lésions CIN I peuvent également correspondre à des lésions intra-épithéliales squameuses de faible grade (LSIL), tandis que les lésions CIN II et III peuvent également être qualifiées de lésions intra-épithéliales squameuses de haut grade (HSIL).1,2 L’examen cytologique permet l’évaluation des cellules grattées à la surface de ces lésions qui sont ainsi classées cytologiquement en LSIL ou en HSIL. Il existe également les catégories cytologiques ASC-US (cellules squameuses atypiques de signification douteuse) pour les altérations cellulaires pouvant correspondre à des anomalies mineures de faible grade et ASC-H pour les cellules qui pourraient présenter des anomalies de haut grade. L’(adéno)carcinome glandulaire peut également être divisé en adénocarcinome in situ (AIS) et en cellules glandulaires atypiques de signification indéterminée (AGUS).   Références : Burd EM. Clin Microbiol Rev 2003; 16: 1–17. Solomon D y colab. JAMA 2002; 287: 2114–9. Lésion intra-épithéliale squameuse de bas grade (ASCUS/LSIL) Lésion intra-épithéliale squameuse de haut grade (HSIL) De l’infection incidente à l’infection persistante à HPV Régression spontanée Dépistage Traitement

PREVALENCE DU HPV PAR AGE CHEZ LES FEMMES A CYTOLOGIE NORMALE Brute France Grèce Italie Pays-Bas 60 40 Prévalence du HPV (%) 20 Féd. de Russie Espagne R-U. Europe 60 40 Prévalence du HPV (%) 20 < 25 25-34 35-44 45-54 >=55 < 25 25-34 35-44 45-54 >=55 < 25 25-34 35-44 45-54 >=55 < 25 25-34 35-44 45-54 >=55 Tranche d'âge

INFECTION A HPV L’ESSENTIEL Infection sexuellement transmissible la plus répandue dans le monde La persistance de l’infection est le facteur de risque majeur du cancer du col L’infection à HPV est le souvent transitoire: le virus est indétectable dans 70% des cas à 1 an, 90% des cas à 2 ans

PREUVES ETIOLOGIQUES EPIDEMIOLOGIE DU VIRUS HPV ET DU CANCER DU COL LE VIRUS HPV EST UNE CAUSE NECESSAIRE Avec des systèmes de test adéquats, l’ADN du HPV est toujours retrouvé dans le cancer du col Jusqu’à 15 types de HPV sont impliqués, mais les HPV 16 et 18 représentent 70 à 75 % des cas Le risque relatif est élevé et concordant dans le monde, et inclut les deux types histologiques majeurs Les études de cohorte ont établi que les HPV 16 et 18 sont associés à des taux de progression plus élevés que les autres types à haut risque MONOGRAPHIE IARC : DEPISTAGE DU CANCER DU COL 2005

REPONSE IMMUNE ANTI HPV APRES INFECTION NATURELLE Importance de la séroconversion ? Les anticorps produits sont-ils protecteurs ?

Séroconversion anti-HPV après une infection persistante 100 80 60 40 20 6 12 18 24 30 36 42 48 Mois après la première détection de l’ADN viral (Adapté de Carter et al., JID, 2000)

Absence de protection des anticorps anti-VLP après une infection naturelle Détection de l’ADN des papillomavirus 5 à 7 ans après la détection des anticorps Anticorps Type N pos./Nb total % Anti-HPV-16 négatif 16 92/5360 1.7% positif 19/1492 1.3% Anti-HPV-18 négatif 18 37/5384 0.7% positif 16/1565 1.0% Viscidi et al., 2004

NOUVEAUX ASPECTS DE L’HISTOIRE NATURELLE (1) LA SINGULARITE DE L’HISTOIRE NATURELLE DES HPV 16 ET 18 RISQUE ELEVE DUREE PLUS PROLONGEE DES INFECTIONS TAUX DE PROGRESSION PLUS ELEVES

LES 5 TYPES DE HPV LES PLUS FREQUENTS DANS LE CANCER DU COL PAR REGION Monde (N=8 785) Afrique (N=712) Asie (N=1 207) Europe1 (N=3 000) Am. Latine2 (N=3 689) Océanie (N=177) HPV % HPV % HPV % HPV % HPV % HPV % HPV 16 60,3 HPV 16 44,8 HPV 16 65,2 HPV 16 63,1 HPV 16 59,1 HPV 16 58,0 HPV 18 10,3 HPV 18 22,4 HPV 18 9,1 HPV 18 8,7 HPV 18 9,1 HPV 18 20,1 HPV 45 5,9 HPV 45 10,3 HPV 58 4,5 HPV 45 5,2 HPV 45 6,5 HPV 45 6,0 HPV 31 4,2 HPV 35 5,2 HPV 33 4,4 HPV 33 5,2 HPV 68/73 HPV 31 5,5 2,9 Dernière mise à jour : 9 juillet 2007 HPV 33 4,0 HPV 51 4,0 HPV 45 3,1 HPV 31 3,7 HPV 33 3,5 HPV 33 2,6 1 Europe + Amérique du Nord 2 Amérique Latine : Amérique Centrale et du Sud Les infections multiples sont réparties proportionnellement au nombre de types présents

RISQUE DE CANCER DU COL PAR TYPE DE HPV : Toutes études IARC confondues OR HPV 16 281,9 HPV 18 222,5 HPV 45 157,9 HPV 31 124,9 HPV 52 190,6 HPV 58 91,3 HPV 33 573,4 HPV 51 88,3 HPV 56 70,3 HPV 35 62 HPV 59 205,8 HPV 73 164,5 HPV 6 3,6 HPV 11 7,5 HPV 68 44,4 HPV 16-18 146,2 HPV X 26,1 OR 0,1 1 100 1000

INCIDENCE CUMULEE DE CIN3+ CHEZ 13 229 FEMMES SUR UNE PERIODE DE 10 ANS RESULTAT DU TEST HPV A L’INCLUSION 25% HPV16 + HPV18 +/HPV16 - 20% HPV+ / HPV16/18 - HPV - 15% TAUX D’INCIDENCE CUMULE DE CIN3 KHAN ET AL. J NATL CANCER INST 2005 10% 5% 0% 0,0 4,5 15,0 27,0 39,0 51,0 63,0 75,0 87,0 99,0 111,0 119,5 DUREE DE SUIVI (MOIS)

NOUVEAUX ASPECTS DE L’HISTOIRE NATURELLE (2) INTERET DE LA PERSISTANCE DU HPV POUR LA PREVISION DU RISQUE DE HSIL / CIN 3 / CANCER Pertinence pour l’interprétation des essais avec les vaccins anti-HPV

RISQUE ABSOLU DE ≥ CIN3 CHEZ 10 750 FEMMES (20-29) A CYTOLOGIE NORMALE A L’INCLUSION AVEC DEUX TESTS HPV A HAUT RISQUE 25 HPV pos / pos 20 15 RISQUE ABSOLU (%) HPV nég / pos 10 HPV pos / nég 5 KJAER S, et al. CANCER RES 2006 HPV nég / nég 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 ANNEES DE SUIVI

NOUVEAUX ASPECTS DE L’HISTOIRE NATURELLE (3) L’interprétation de la présence de types multiples dans un échantillon clinique et de son lien de causalité avec la lésion diagnostiquée : un point crucial dans les essais de vaccination menés à grande échelle Les différents types viraux retrouvés sont-ils bien indépendants ?

PREDICTEURS DES CO-INFECTIONS PAR HPV ETUDE SUR UNE COHORTE DE 2075 FEMMES BRESIL Jeune âge Nombre de partenaires sexuels récents Antécédents de condylome génital Jeune âge au premier rapport Rousseau et al CEBP 2003

PROBLEMES METHODOLOGIQUES DANS L’INVESTIGATION DES INFECTIONS A TYPES MULTIPLES Sensibilité du test en présence de types multiples Co-existence de lésions (et de types) multiples au niveau du col Variabilité des échantillonnages. Cytologie, colposcopie et biopsie Manque de méthode validée pour décider de la causalité ARNm ; expression de E4 ; charge virale; histoire naturelle

Cytologie/ Histologie Proportion de types multiples chez les HPV+ (4) PREVALENCE DU HPV et CO-INFECTIONS A HPV SELON LA SEVERITE DE LA LESION [de Sanjose et al 2007 (1), Walboomers et al 1999 (2), Clifford et al 2006 (3) Rousseau et al STD 2003 (4)] Cytologie/ Histologie % HPV Prévalence des types multiples (4) Proportion de types multiples chez les HPV+ (4) Types 16 / 18 Normale 10% (1) 3% 17% HPV 16 2-3% des positifs. ASCUS 8-19% (3) 50 % (ALTS) 10% 21% 16/18 : 6-27%, LSIL 15-32% (3) 80% (ALTS) 23% 30-40% (ALTS) 26% 16/18 : 16-32% . HSIL 41-57% (3) 7% 12% 16/18 : 41-67% Cancer 65-77% (3) 95-99 % (2) < 5% (2) 16/18 : 70% Et 70% des types multiples

L’ETUDE DE L’HISTOIRE NATURELLE DANS L’ETUDE ALTS : CONCLUSIONS (Plummer et al 2007) Taux d’élimination du HPV + ASCUS/LSIL : 91% à deux ans Le meilleur déterminant de la persistance est l’ancienneté de l’infection (probabilité de persistance à 6 mois = 37% pour une nouvelle infection, 65% si existante depuis 18 mois ou +) Aucune preuve d’interaction entre les types de HPV. L’infection par un type spécifique de HPV (incident) et le pronostic (persistant) semblent indépendants l’un de l’autre La monoclonalité reste la référence (remplacement de type peu probable)

CONCLUSIONS Le cancer du col utérin et ses précurseurs, demeurent un important problème de santé publique en Europe Les types 16 et 18 sont impliqués dans 70 à 75% des cancers et dans 55 à 65% des précurseurs La persistance de l’ADN du HPV est une condition nécessaire préalable à la progression et un critère potentiel pour les essais de vaccination anti-HPV Les types multiples de HPV sont fréquents chez les femmes jeunes et les LSIL, mais plus rares dans les HSIL et les cancers. La méthodologie est en développement pour assurer la relation de causalité. Les essais de dépistage et de vaccination sont devenus une source essentielle d’informations scientifiques nouvelles sur l’histoire naturelle de HPV et cancer