Fédération Française d’Infectiologie Grippe Pandémique A(H1N1)v Pourquoi je me vaccine ? Comment je me vaccine ? Fédération Française d’Infectiologie 1 1

Avertissement Ce diaporama est destiné à être utilisé par des formateurs qualifiés pour améliorer les connaissances des professionnels de santé. Les formateurs pourront y sélectionner les diapositives appropriées aux messages à délivrer selon leur auditoire. Les informations présentées reposent sur les documents publics disponibles au moment de son élaboration. Cette seconde version sera actualisée en fonction des données scientifiques et recommandations disponibles. Pour toutes remarques, contacter directement : Odile Launay (Hôpital Cochin, Paris) odile.launay@cch.aphp.fr Christian Chidiac (Hôpital de la Croix Rousse, Lyon) chidiac@univ-lyon1.fr

Liste des Documents Sources : HCSP (i) Avis relatif à la pandémie grippale : pertinence de l’utilisation d’un vaccin pandémique dirigé contre le virus grippal A(H1N1)v. http://www.hcsp.fr/docspdf/avisrapports/hcspa20090626_H1N1.pdf Avis relatif à la pandémie grippale : pertinence de l’utilisation d’un vaccin monovalent, sans adjuvant, dirigé contre le virus grippal A(H1N1)v. http://www.hcsp.fr/docspdf/avisrapports/hcspa20090708_H1N1.pdf Recommandations sur les priorités sanitaires d’utilisation des vaccins pandémiques dirigés contre le virus grippal A(H1N1)v. http://www.hcsp.fr/docspdf/avisrapports/hcspa20090907_H1N1.pdf Pandémie grippale A(H1N1)2009 : priorités sanitaires et utilisation des vaccins pandémiques dirigés contre le virus A(H1N1)v. Actualisation de l’avis relatif aux recommandations sur les priorités sanitaires d’utilisation des vaccins pandémiques dirigés contre le virus grippal A(H1N1)v. http://www.hcsp.fr/docspdf/avisrapports/hcspa20091002_H1N1.pdf

Liste des Documents Sources : HCSP (ii) Actualisation de l’avis relatif aux recommandations sur les priorités sanitaires d’utilisation des vaccins pandémiques dirigés contre le virus grippal A(H1N1)v. http://www.hcsp.fr/docspdf/avisrapports/hcspa20091028_H1N1.pdf

Liste des Documents Sources : AFSSAPS (i) http://www.afssaps.fr/Dossiers-thematiques/Pandemie-grippale/La-Grippe-A-H1N1-v/(offset)/0 Focetria – RCP et notice (site EMEA) http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/focetria/emea-combined-h710fr.pdf Pandemrix– RCP et notice (site EMEA) http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/pandemrix/emea-combined-h832fr.pdf Celvapan– RCP et notice (site EMEA) http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/celvapan/emea-combined-h982fr.pdf Processus d'autorisation de mise sur le marché des vaccins prépandémiques et pandémiques (25/09/2009). http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/217d1234ae5ed361042d234b4717d435.pdf

Liste des Documents Sources : AFSSAPS (ii) Vaccins bénéficiant d’une opinion favorable du CHMP : Pandemrix® et Focetria® (25/09/2009). http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/49f8dff3305174f1e9772e0071eb55b2.pdf Informations sur les vaccins Grippe A(H1N1)v pandémiques http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/e4a7bf82c0212675e18ef0811773f453.pdf Vaccins grippaux pandémiques A(H1N1)v autorisés selon une procédure de dossier prototype (« Mock-up ») http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/7bf04e290deabb0da1a2718220a7d83c.pdf Les adjuvants dans les vaccins pandémiques H1N1. http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/a1b686b28ea7865fea9ab91acd40b2b5.pdf Vaccins contre le virus de la grippe A(H1N1)v : le thiomersal. http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/52e910f9513961b1a638e4a2d4212ea1.pdf

Plan du Diaporama Les virus de la grippe. Grippe saisonnière : rappel. La grippe A(H1N1)v est plus contagieuse que la grippe saisonnière La grippe A(H1N1)v n’est PAS une grippe bénigne. Les populations à risque. Les vaccins contre les grippes : Les vaccins dirigés contre le virus grippal saisonnier. Les vaccins dirigés contre le virus pandémique. Les adjuvants et conservateurs. Les AMM des vaccins contre la grippe A(H1N1)v Recommandations du HCSP. Qui vacciner et quand ? Comment vacciner : Principes généraux. Comment vacciner : Quel schéma vaccinal ? Comment vacciner : stratégie. Vaccination des femmes enceintes. Vaccination des nourrissons. Vaccination des immunodéprimés. Vaccination des patients avec maladies inflammatoires et/ou auto-immunes. Conclusions

Les Virus de la Grippe

Les Virus de la Grippe Myxovirus influenzae, virus à ARN, non spécifiques de l’homme : 3 types majeurs : A (le plus virulent), B et C. Seuls les types A et B causent des épidémies à large échelle sans immunogénicité croisée. L'enveloppe porte à sa surface des glycoprotéines antigéniques : Les hémagglutinines (HA) : Fixent le virus sur les récepteurs cellulaires. Permettent l’infection des cellules. La neuraminidase (NA) : Permet le libération des particules virales néo-synthétisées, et sa dissémination dans l’épithélium respiratoire.

Les Variations Antigéniques des Virus Influenza Humains Cassures Glissements Types Type A Types A et B Mécanismes Réassortiment de gènes (virus animaux) Changements majeurs des gènes de NA et HA Mutations ponctuelles Dérives antigéniques progressives Modifications antigéniques Majeures Mineures Conséquences Taxonomiques Apparition de nouveaux sous-types A Apparition de nouveaux variants Immunitaires Pas ou peu d’immunité croisée entre deux sous-types A Immunité croisée entre deux variants consécutifs Épidémiologiques Pandémies Épidémies annuelles L’hémagglutinine et la neuraminidase subissent des modifications antigéniques de deux sortes : mineures (ou glissements) et majeures (appelées « cassures » ou « sauts antigéniques ») résultant de modifications génétiques. Les capacités de mutation de ces virus expliquent leur évolution permanente. Seuls les virus de type A sont susceptibles d’entraîner des pandémies. Le virus A(H1N1) v est un virus réassorti contenant des gènes de plusieurs virus connus d’origine porcine, aviaire et humaine

Le Virus Grippal A(H1N1)v Nouveau variant du virus grippal A(H1N1) Réassortant virus porcin, humain et aviaire Pas d’immunité antérieure sauf pour les sujets nés avant 1957 Hancok C, et al, New Engl J Med 2009 sept

Réponse Immunitaire Induite par les Virus Influenza Deux types de réponse : Réponse humorale : Anticorps neutralisants anti-HA. Anticorps anti-NA et anti-protéine M2 (non neutralisants). Réponse cellulaire : Dirigée contre la nucléoprotéine et les polymérases virales. Seuls les anticorps anti-HA sont susceptibles de prévenir la survenue de l’infection. Les autres réponses permettent de limiter la diffusion de l’infection.

Réponse Immunitaire Humorale Induite par l’Infection à Virus Influenza Subbarao K and Joseph T. N. Nat Rev Immunol. 2007 Apr;7(4):267-78 13

Subbarao K and Joseph T. N. Nat Rev Immunol. 2007 Apr;7(4):267-78 Réponse Immunitaire Cellulaire Induite par l’Infection à Virus Influenza Reconnaissance par les CD8 spécifiques des protéines virales (nucléoprotéine ou RNA polymérases) des peptides viraux présentés par les molécules du CMH de classe 1) Subbarao K and Joseph T. N. Nat Rev Immunol. 2007 Apr;7(4):267-78 14

Grippe Saisonnière : Rappel

Épidémiologie de la Grippe

Définition des Personnes à Risque Accru de Complications/Décès ou Transmission Risque de Décès/Complications : Nourrissons < 2 ans. Personnes âgées > 65 ans. Sujets avec maladies chroniques sous-jacentes: Insuffisance respiratoire, rénale, cardiaque. Maladie métabolique ou immunologique. Drépanocytose. Immunodéprimés. Risque de transmission aux patients par les personnels soignants : Exposés dans la communauté et lieux de soin. Risque de transmission nosocomiale, en particulier pour les patients immunodéprimés.

Grippe Nosocomiale (i) Coïncide avec la circulation virale dans la communauté. Transmission interhumaine : Par gouttelettes (toux, éternuement, parole). Par contact direct. Persistance du virus sur les mains : 5 mn. Conséquences de la grippe nosocomiale : Morbidité et mortalité très importante chez les patients fragilisés, âgés, nouveaux nés. Fermeture d’unités, surcoût +++ Maltezou HC. Current Opinion in Infectious Diseases 2008,21:337–343

Grippe Nosocomiale (ii) Personnel soignant non vacciné : source principale de grippe nosocomiale. Programme de surveillance hôpital au japon, 2003 : Personnel soignant à l’origine de 50% des cas durant l’épidémie de grippe. Origine de l’infection des personnels soignants : Communauté ou lieu de travail. Absentéisme et rupture des services de soins : Au pic épidémique, étude sur 221 centres de soins, USA (CDC) Absentéisme : 35% Réduction du nombre de lits : 28% - Réduction lits d’USI : 43% Impact sur les coûts +++ Maltezou HC. Current Opinion in Infectious Diseases 2008,21:337–343

Grippe en Milieu de Soins en France De 2001 à 2007 : 43 épisodes de grippe signalés à l'InVS : 601 cas, 20 décès. 95 % cas groupés, 86% caractère nosocomial. Épisodes survenus : En centre hospitalier : 70% des cas. En services de long séjour, rééducation ou personnes âgées : 58% des cas. BEH 5 mai 2009 / n°18-19

La Grippe A(H1N1)v est plus Contagieuse que la Grippe Saisonnière

Qui frappe tout le monde Pan : tous Demos : peuple Pandémie Qui frappe tout le monde

Les Quatre Grandes Pandémies Grippales du XXème Siècle Date Décès (millions) Virus impliqué Index de sévérité Grippe espagnole 1918-1920 30 à 100 A(H1N1) 5 Grippe asiatique 1957-1958 1 à 1,5 A(H2N2) 2 Grippe de Hong Kong 1968-1969 0,75 à 1 A(H3N2) Grippe A(H1N1)v 2009 ? En dehors des épidémies saisonnières annuelles, la grippe peut se manifester sous forme de pandémie. Une pandémie grippale correspond à une forte augmentation au niveau mondial, dans l’espace et le temps, du nombre de cas et de leur gravité du fait de l’apparition d’un nouveau de virus grippal de type A doté de caractères phénotypiques inédits (antigéniques par exemple), résultant d’une modification génétique majeure et contre lequel la population mondiale n’est pas protégée. Les trois pandémies du XXème siècle ont permis de commencer à appréhender les mystères de la grippe et notamment la compréhension des mécanismes de variations des virus influenza. La pandémie la plus meurtrière connue à ce jour est celle de la « grippe espagnole ». Une autre particularité de cette pandémie est qu'elle tua principalement de jeunes adultes, 99 % des décès étant survenus avant soixante-cinq ans et plus de la moitié entre vingt et quarante ans. Cette forte létalité s'explique par un taux d'attaque très élevé (près de 50 % des personnes exposées) et par la sévérité extrême des symptômes

A(H1N1)v : Extension en Quelques Semaines Alerte OMS OMS Phase 6 : Pandémie OMS Phase 4 USA : état d’urgence sanitaire OMS Phase 5. Trois premiers cas en Europe Propagation Europe : SP, UK, DE, AU, CH France : Phase 5A Asie Abandon surveillance individuelle Afrique 24.04.09 26.04.09 27.04.09 29.04.09 30.04.09 02.05.09 08.05.09 02.06.09 11.06.09 24.10.09

Cas Hospitalisés Confirmés Grippe A/H1N1v en France Métropolitaine au 3 novembre 2009 Depuis le 3 novembre, 8 nouveaux décès (grippe confirmée). Au total : 24 décès confirmés dont 2 chez des patients sans FDR

Patients avec Grippe A/H1N1v Confirmée, en Réanimation, Ventilés Patients avec Grippe A/H1N1v Confirmée, en Réanimation, Ventilés. AP-HP depuis le 1/10/09 Situation au 6 novembre à l’AP-HP 32 patients en réanimation: 21 adultes, 11 enfants

Grippe A(H1N1)v : Avis de l’InVS 28 septembre 2009, France Scénarios, selon le taux d’attaque, en l'absence de vaccination A(H1N1)v, et taux de mortalité de 1/1000 Scenario optimiste Scenario pessimiste Taux d’attaque 10% 30% Cas 6.400.000 19.200.000 Complications 960.000 3.840.000 Hospitalisations 64.000 384.000 Dont en réanimation 9.600 96.000 Journées d’hospitalisation 320.000 1.920.000 144.000 1.440.000 Décès 6.400 Avis du HCSP du 2 oct 2009. Annexe II (avis InVS) 27

La Grippe A(H1N1)v n’est pas une Grippe Bénigne

Description des 642 Premiers Cas Symptomatiques aux USA Symptômes cliniques n % Fièvre 371/394 94 Toux 365/397 92 Mal de gorge 242/367 66 Diarrhée 82/323 25 Vomissements 74/295 Hospitalisation Total 36/399 9 Infiltrats radiologiques 11/22 50 Admission USI 8/22 Ventilation mécanique requise 4/22 18 Traitement par oseltamivir 14/19 74 Guérison 18/22 82 Vaccination contre la grippe 2008-09 3/19 16 Décès 2/36 6 Les tableaux cliniques des cas de grippe vont d’une atteinte bénigne et non fébrile des voies respiratoires supérieures à des pneumonies sévères voire mortelles. Des symptômes digestifs (nausées, vomissement et/ou diarrhées) ont également été observés chez 38% des patients ambulatoires aux Etats-Unis N Engl J Med 2009;360:2605-15

Formes Graves de Grippe A(H1N1)v en Réanimation. Expérience Espagnole. 32 cas en 5 semaines (06-07/09) Age médian: 36 ans. Pneumonie virale : 96,3% des cas. Délai traitement par Tamiflu® : 2- 8 jours. 8 décès (25%). Hémodialyse/hémofiltration : 7 (21,9%) Défaillance multiviscérale : 24 (75%) Facteur de risque Cas (n = 32) Obésité 10 (6,3%) BMI > 40 / BMI 30/40 4 / 6 Asthme 5 (15%) BPCO 4 (12%) Grossesse 2 (6,3%) Insuffisance cardiaque 1 HTA Diabète VIH Maladie neuro-musculaire Hémopathie Aucun 15 (50%) Rello J, Crit Care 2009 13(5) R148

Pneumonie, Insuffisance Respiratoire et Grippe A(H1N1)v à Mexico 24 mars – 24 avril 2009 : 18 cas / 98 patients hospitalisés. Patients jeunes : médiane 38 ans. > 50 % 13-47 ans. Absence de facteur de risque : 10/18 (55%). Détresse respiratoire : 10/18 (55%). Défaillance multiviscérale : 7/18 (39%). Insuffisance rénale : 62%. Lymphopénie : 61%. Décès : 7/18 (39%). 22 cas de syndrome grippal chez les personnels soignants contacts. Délai 7 jours après contact. Traitement par oseltamivir. Évolution favorable. Rogelio Perez-Padilla R NEJM 2009;361:680-9

Grippe A(H1N1)v Sévère chez 58 Patients, Mexico (i) N (DS) % Age 44 (10-83) Sexe féminin 31 53,4 Personnel soignant 2 3,5 Vaccination saisonnière 2008-09 Score APACHE II 20,1 11,9 Comorbidités 49 84,5 Obésité 21 36,2 Tabagisme 20 34,5 HTA 15 25,9 Diabète 10 17,2 Insuffisance rénale 4 6,9 Maladies cardiovasculaires 9 15,6 Adapté de Dominguez-Cherit G JAMA 2009 : 302(17)

Grippe A(H1N1)v Sévère chez 58 Patients, Mexico (ii) Mortalité depuis l’admission en réanimation n % IC 95% J 14 19 33 21,4 – 46,5 J 28 23 40 27,3 – 53,4 J 60 24 41 28,9 – 55,0 Délai Médian IQR Symptômes/hospitalisation 6 4 – 8 Hospitalisation/admission réanimation 1 0 – 3 Hospitalisation/décès 10 4 - 14 Adapté de Dominguez-Cherit G JAMA 2009 : 302(17)

Grippe A(H1N1)v Sévère chez 58 Patients, Mexico (iii) Durée de séjour en réanimation (jours) Médiane IQR IC 95% Survivants 13,5 6 – 24 8 – 22 Non survivants 7,0 2 – 13 4 – 13 Durée de la ventilation mécanique (jours) 15,0 8 – 26 9 – 24 7,5 3 – 13,5 5 – 13 Décès N % Réanimation 20 83 Urgences 4 17 Adapté de Dominguez-Cherit G JAMA 2009 : 302(17)

Grippe A(H1N1)v Sévère chez 58 Patients, Mexico (iii) Age jeune. Délai relativement long avant hospitalisation. Puis rapide détérioration : Hypoxémie sévère. Détresse respiratoire. Nécessité d’une FIO2 élevée, PEEP, pressions ventilatoires élevées. 41% de mortalité à J 60. Adapté de Dominguez-Cherit G JAMA 2009 : 302(17)

Influenza A non sous-typé Grippe saisonnière H1N1 ou H3N1 Grippe A(H1N1)v et Services de Réanimation, Australie et Nouvelle Zélande (i) * Au 7 septembre 2009 856 patients admis en réanimation Grippe A confirmée A(H1N1)v confirmé 722 pts (84,3%) 505 sortis 103 (14,3%) décès 114 hospitalisés* Influenza A non sous-typé 97 pts (11,3%) 73 sortis 13 (13,4%) décès 12 hospitalisés* Grippe saisonnière H1N1 ou H3N1 37 pts (4,3%) 27 sortis 6 (16,2%) décès 4 hospitalisés* Durée médiane d’hospitalisation en réanimation : 7,0 j (IQR 2,7 à 13,4) 456/706 (64,6%) : ventilation mécanique dont 53 (11,6%) oxygénateur à membranes Taux d’occupation lits de réanimation : 7,4 lits (IC 95% : 6,3-8,5) par 106 habitants ANZIC Influenza Investigators New England J Med 2009 ; 361 :

ANZIC Influenza Investigators New England J Med 2009 ; 361 : Grippe A(H1N1)v et Services de Réanimation, Australie et Nouvelle Zélande (ii) n % Age médian* 40 Grossesse 66/722 9,1 Obésité (BMI>35) 172/601 28,6 Diabète 112/700 16 Asthme 231/707 32,7 Insuffisance cardiaque chronique 74/703 10,5 Absence de comorbidité 229/722 31,7 Pneumonie virale ou SDRA 336/689 8,8 Pneumonie bactérienne secondaire 140/689 20,3 Exacerbation flux expiratoire 95/689 13,9 Maladie intercurrente 118/689 17,1 * 92,7% < 65 ans ANZIC Influenza Investigators New England J Med 2009 ; 361 :

ANZ ECMO Influenza Investigators JAMA 2009 ; 302(17) A(H1N1)v et Détresse Respiratoire Aigue : ECMO en Australie et Nouvelle Zélande Grippe confirmée (n = 53) Grippe suspectée (n = 15) Total (n = 68) Durée médiane de séjour réanimation (IQR) 26 (16-35) 31 (15-38) 27 (16-37) Durée médiane de séjour Hôpital (IQR) 35 (24-45) 40 (27-54) 39 (23-47) Durée ventilation mécanique médiane (IQR) 24 (13-31) 28 (13-34) 25 (13-34) ECMO durée médiane (IQR) 10 (7-14) 1 (10-16) 10 (7-15) Survie à la sortie de réanimation (%) 38 (72) 10 (67) 32 (47) Survie sortie hôpital (%) 22 (42) Décès (%) 11 (21) 3 (20) 14 (21) Hémorragie (%) 3 (27) 1 (33) 4 (29) Hémorragie intra crânienne (%) 4 (36) 2 (66) 6 (43) Infection (%) 1 (9) 1 (7) Insuffisance respiratoire réfractaire (%) ANZ ECMO Influenza Investigators JAMA 2009 ; 302(17)

Grippe A(H1N1)v Sévère : Expérience Canadienne (i) DS Age 32,3 21,4 > 18 ans 118 70,2 < 18 ans 50 29,8 Sexe féminin 113 67,3 Vaccination saisonnière 2008-09 10 6 Score APACHE II (> 18 ans) 19,7 8,7 PRISM III (< 18 ans) 9,1 9,8 Acquisition nosocomiale 16 9,5 Kumar A JAMA 2009 ; 302 (17)

Grippe A(H1N1)v Sévère : Expérience Canadienne (ii) % Comorbidité (comorbidité majeure) 165 (51) 98,2 (30,4) Maladie pulmonaire chronique 69 41,1 Obésité 56 33,3 HTA 41 24,4 Tabagisme 38 22,6 Diabète 35 20,8 Immunodépression et maladie maligne 39 23,2 Maladie neurologique 26 15,5 Maladie cardiaque 25 14,9 Grossesse 13 7,7 Maladie digestive 11 6,5 Insuffisance rénale chronique 12 7,1 Kumar A JAMA 2009 ; 302 (17)

Grippe A(H1N1)v Sévère : Expérience Canadienne (iii) Délai admission réanimation / décès n % IC 95% J 14 18 10,7 6,6 – 16,6 J 28 24 14,3 9,5 – 16,6 J 90 29 17,3 12,0 – 24,0 Délai Médiane IQR Symptômes / admission hôpital 4 2 - 7 Hospitalisation / admission réanimation 1 0 – 2 Hospitalisation / décès 14 6 -20 Kumar A JAMA 2009 ; 302 (17)

Grippe A(H1N1)v Sévère : Expérience Canadienne (iv) Médiane IQR IC 95% Durée de séjour en réanimation Survivants 15 5 – 22 9 – 14 Non survivants 10 4 – 19 5 – 14 Durée de ventilation 12 6 - 20 9 - 14 4 – 20 5 - 15 Age jeune, prédisposition féminine ? Mortalité de 14,6% à 28 j Défaillance critique rapidement après hospitalisation Défaillance sévère d’oxygénation Ventilation mécanique prolongée Recours fréquent aux « thérapies de sauvetage » Kumar A JAMA 2009 ; 302 (17)

Grippe A(H1N1)v chez 272 Patients Hospitalisés aux USA, Avril-Juin 2009 Pts non admis en réanimation et survivants Pts admis en réanimation ou décédés Age (médiane et écart type) 19 (21 – 80) 29 (1-86) < 18 ans, n (%) 98 (48%) 24 (36%) Dyspnée 104 (48%) 58 (87%) Désordres neurocognitifs 11 (5%) 9 (13%) Désordres neuromusculaires 10 (5%) Pneumonie radiologique 51/182 (28%) 49/67 (73%) Traitement antiviral Ensemble 144/203 (71%) 56/65 (86% < 48 h début des signes 62/139 (45%) 45 Délai début des signes/traitement 3 (0 - 29) 5 (0 – 24) Traitement antibiotique 144/195 (74%) 62/65 (95%) Corticoïdes 57/183 (31%) 29/56 (52%) Jain S New Engl J Med 2009 ; 361

Grippe A(H1N1)v : Expérience Californienne Californie, du 23 Avril 23 au 11 Aout 2009. 1088 cas hospitalisés. Age médian = 27 ans. 68% (741/1088) : FDR de complications pour la grippe saisonnière. 31% (340/1088) : Hospitalisation en réanimation. Mortalité globale : 11% (118/1088). Cause principale de décès : Pneumonie virale et SDRA. Louie JK, JAMA 2009 ; 302 : 1896-1902

Grippe A(H1N1)v : Expérience Californienne Louie JK, JAMA 2009 ; 302 : 1896-1902

La Grippe A(H1N1)v n’est PAS une Grippe Bénigne Elle touche principalement des sujets jeunes. Elle affecte une proportion élevée de sujets en bonne santé. Elle comporte des complications respiratoires graves, inhabituelles. Le nombre de décès sera élevé du fait de la proportion de sujets atteints.

Les Populations à Risque

Définition des Personnes à Risque de Grippe Grave A(H1N1)v (i) Tranches d’âges les plus touchées : 5 à 50 ans. Très grande majorité des cas graves et des décès < 60 ans. Absence de facteur de risque dans 50% des formes graves. Dans 50-90% des décès rapportés il existe une pathologie sous-jacente : Facteurs de risques associés globalement identiques à ceux de la grippe saisonnière. Maladies chroniques sous-jacentes (pathologie cardio- vasculaire, respiratoire, hépatique ou rénale, immunosuppression ou diabète maladies métaboliques). Biais possible : Les cliniciens ne rapportent que les facteurs de risque déjà connus pour la grippe saisonnière.

Définition des Personnes à Risque de Grippe Grave A(H1N1)v (ii) Grossesse : Terrain prédisposant aux complications pour la grippe A(H1N1)v. Risque maternel plus élevé au 3ème trimestre. USA, 15 avril 2009 - 18 mai 2009 : 32% des femmes enceintes infectées ont été hospitalisées. Taux d’hospitalisation plus élevé chez les femmes enceintes qu’en population générale (0,32/100 000 versus 0,076/100 000). Grossesse : facteur de risque de décès. Entre le 15 avril et le 16 juin 2009 6 des 45 décès notifiés aux USA (CDC) : femmes enceintes Soit 13% des décès survenus aux USA.

Définition des Personnes à Risque de Grippe Grave A(H1N1)v (iii) Obésité : Indice de masse corporelle (IMC) >30). Obésité morbide (IMC >40) = facteur de risque de décès de grippe A(H1N1)v. Cependant la part de l’obésité et des co-morbidités qui y sont fréquemment associées reste à déterminer.

Définition des Personnes à Risque de Grippe Grave A(H1N1)v (iv) Nourrissons : < 6 mois : excès de risque de mortalité. De 0 à 2 ans et surtout ceux âgés de 0 à 1 an : excès de risque d’hospitalisation. (Mais, données américaines, 4 septembre 2009) Pas, à ce stade, de sur-risque de décès, par rapport aux autres tranches d’âge, pour les nourrissons de moins de 6 mois sans pathologie associée.

Définition des Personnes à Risque de Transmission de Grippe A(H1N1)v Enfants d’âge scolaire : Les premiers touchés. Les plus touchées. Source de dissémination de la grippe dans la communauté. Personnel soignant : « The novel H1N1 influenza A virus, has generally been affecting young and middle-aged people, including pregnant women. This population includes most active members of the workforce, including health care workers » (Shine KI NEJM 2009). Exposition: communautaire ou lieu de travail. Transmission nosocomiale. Epub 30 sept 2009. http://content.nejm.org/cgi/reprint/NEJMp0908437.pdf

Les Vaccins contre les Grippes

Les Vaccins Dirigés contre le Virus Grippal Saisonnier (i) Souche vaccinale produite sur œuf embryonné de poule (production en quantité limitée). Virus inactivé, fragmenté. Administré sans adjuvant. (sauf Gripguard® dispensé par Novartis, > 65 ans) 3 souches (2 sous-types A, 1 sous-type B). Composition revue tous les ans adaptée à la surveillance épidémiologique. Pour 2009/2010 : H1N1, H3N2 et B Objectifs de la vaccination : Prévenir le risque de grippe (efficacité de l’ordre de 70%). (Monto AS N Engl J Med 2009 ;361:1260-7) Diminuer la morbi-mortalité.

Les Vaccins Dirigés contre le Virus Grippal Saisonnier (ii) Effets secondaires du vaccin : Fréquents (1-10%) Locaux : douleur, œdème, erythème Généraux : malaise, céphalées, fièvre, myalgies Rares Syndrome de Guillain-Barré Contre-indications : Allergie à l’œuf Réaction allergique sévère à une vaccination antérieure Syndrome de Guillain et Barré = complication exceptionnelle de la grippe saisonnière : Fréquence habituelle : 2,8 cas pour 100.000 habitants Après grippe naturelle : 4 à 7 cas pour 100.000 grippés Après vaccin grippal saisonnier : 1 cas pour un million de vaccinés

Les Vaccins Dirigés contre le Virus A(H1N1)v Vaccins pandémiques Développés dans le cadre de la grippe aviaire A(H5N1). Obtention d’une AMM prototype (Mock Up vaccine) : Permettant d’obtenir un vaccin H1N1v seulement 4 mois après l’identification par l’OMS de la souche pandémique. Au 02/10/2009, 3 vaccins A(H1N1)v ont l’AMM Deux vaccins inactivés, fragmentés, produit sur œuf, avec adjuvant : Pandemrix® (GSK) + AS03 Focétria® (Novartis) + MF59 Un vaccin inactivé, virion entier, cultivé sur cellule vero, sans adjuvant Celvapan® (Baxter) Rappel : Le vaccin saisonnier ne protège pas contre A(H1N1)v

Les Vaccins Dirigés contre le Virus A(H1N1)v En préparation : Un vaccin monovalent, de type vaccin saisonnier, inactivé, fragmenté : Sans adjuvant (Panenza®, Sanofi Pasteur). Avec adjuvant AF03 (Humenza®, Sanofi Pasteur). 58

Adjuvants (i) Définition : substances utilisées pour augmenter l’efficacité des vaccins (Alum, MF59, AS04, AS03) avec pour objectifs : Réduction des doses d’antigènes. Réponse immunitaire croisée. Adjuvants pour les vaccins non grippaux : ASO4 : Présent dans le Cervarix®, vaccin déjà commercialisé. Sels d'Aluminium Utilisés de longue date (dTpolio, pneumocoque, hépatites…). Recul de pharmacovigilance très important : Ne fait apparaître que des effets indésirables locaux et bénins. Causalité non établie ce jour avec les pathologies auto-immunes.

Adjuvants (ii) pour les Vaccins Grippaux : Squalènes Substance organique naturelle présente dans des végétaux (olives, céréales) et fabriquée par les animaux et l’homme lors de la synthèse du cholestérol . Adjuvants de génération récente dite "huile dans l’eau". Études pré-cliniques chez l’animal: Pas de toxicité particulière, notamment de foeto-toxicité, ou de tératogénicité. Études cliniques humaines avec vaccins comportant ces mêmes adjuvants : Pas de signal de risque. Augmentation des réactions locales au point d’injection. Syndrome de la guerre du Golfe et AC anti-squalène : Absence de causalité entre le syndrome et la présence des Ac. 6/10/09 60

Adjuvants (iii) : à Base de Squalène MF59 Gripguard®, vaccin saisonnier, autorisé depuis 2001 en France, 1997 dans d’autres pays (MF59). 45.000.000 doses, largement utilisé en Europe. Suivi de pharmacovigilance : pas de signal (tolérance, réaction immunologique anormale). (Pelligrini M, Vaccine 2009, sous presse) Adjuvant présent dans Focétria® (Novartis) AS03 Plus de 30 000 volontaires dans les essais cliniques. H5N1, grippe saisonnière, H1N1, malaria. Adjuvant présent dans le vaccin Pandemrix® (GSK). Pas de signal de risque au cours des essais réalisés. AF03 Présent dans le vaccin Humenza® (Sanofi Pasteur, non disponible). Il existe déjà un vaccin contre la grippe saisonnière contenant un adjuvant à base de squalène, le MF59. Il s’agit du vaccin Gripguard qui est autorisé depuis 2001 en France et a déjà été utilisé très largement (environ 45.000.000 de doses), notamment en Europe. Le suivi de pharmacovigilance n’a pas fait apparaître de problème de tolérance ou de réactions immunologiques anormales. Le squalène a été mis en cause après que des anticorps anti-squalène ont été retrouvés chez des vétérans américains de la guerre du Golfe atteints d’un syndrome spécifique. Ces vétérans avaient reçu de multiples injections de différents vaccins avec adjuvants susceptibles d’expliquer la présence de ces anticorps. Une analyse rétrospective publiée en 2009 par la revue Vaccines a fait ressortir la présence d’anticorps anti-squalène chez des individus non immunisés. Elle a conclu à une absence de causalité entre le syndrome et la présence de ces anticorps 61 61

L’Utilisation d’un Adjuvant Permet de Réduire les Doses d’Antigène Après 2 injections de la plus faible dose avec adjuvant (AS03), 82% des volontaires ont multiplié par 4 leur titre en Anticorps contre le virus H5N1 A/Vietnam/1194/04 Après 1ère injection Après 2ème injection seuil requis CHMP 40 Même le groupe de volontaires vaccinés avec la charge antigénique la plus faible (H5N1/3.8µg + AS) dépasse le seuil requis défini par le CHMP, avec un taux de séroconversion après la seconde injection à 82%. Seul le groupe vacciné avec la charge antigénique la plus élevée (H5N1/30µg) non adjuvantée, atteint le seuil de séroprotection (40.8%). Leroux-Roels I, Lancet 2007 ; 370 : 580-9

L’Utilisation d’un Adjuvant Permet une Immunité Croisée Après 2 injections de la plus faible dose avec adjuvant (AS03), 72% des volontaires ont des anticorps neutralisants contre H5N1 indonesia 25 50 75 100 Après 1ère injection Après 2ème injection Taux Séroconversion 95% IC Vaccination avec souche Vietnam (Clade 1) Test neutralisation vis à vis souche Indonesia (Clade 2.1) H5N1 3.8 µg H5N1 3.8 µg +AS H5N1 7.5 µg H5N1 15 µg H5N1 30 µg H5N1 7.5 µg + AS H5N1 15 µg + AS H5N1 30 µg + AS Leroux-Roels I, Lancet 2007 ; 370 : 580-9

Le Thiomersal (i) Conservateur contenant du mercure pour médicaments et vaccins. Prévient la contamination bactérienne des vaccins +++ Améliore la stabilité des médicaments. Très longtemps utilisé dans de nombreux vaccins. Déficits neuropsychiques de l’enfant, atteintes rénales liées à une exposition précoce ? Association causale non établie (NEJM 27/09/2007). AFSSAPS, EMEA, OMS Risque neurologique non établi. Vaccins : Doses minimes : 0,003% à 0,01% soit 25 à 50μg/dose Toxicité a priori exclue à cette dose.

Le Thiomersal (ii) Allergène de contact ? Mais > 90% des patients ayant une allergie de contact ne développent pas d’allergie lors de l’administration du vaccin. Risque développement embryonnaire et fœtal ? Exposition alimentaire au méthylmercure : pas de risque de toxicité pour la femme enceinte. Incitation à la production de vaccins uni-doses sans thiomersal en vue d’une utilisation en pédiatrie et chez la femme enceinte. Mais conservateur indispensable dans les présentations multi-doses. Les bénéfices de l’utilisation du thiomersal l’emportent sur le risque toxicologique théorique

Les Vaccins contre le Virus A(H1N1)v ayant une AMM Composition qualitative et quantitative (pour 0,5 ml) Type de vaccins Souches Quantité d’hémagglutinine (HA) Adjuvant Focetria* (Novartis) Antigènes de surface Cultivé sur oeuf A/California/7/2009 X-179A from NYMC 7,5 microgrammes pour 0.5 ml MF59C.1 Pandemrix* (GSK) Virion fragmenté 3,75 microgrammes pour 0.5 ml AS03 Celvapan** (Baxter) Virion entier Cultivé sur cellule vero sans * AMM septembre 2009 ** AMM octobre 2009

Vaccination et Effets Indésirables Si à une date donnée, la population générale recevait un placebo au lieu du vaccin contre A(H1N1)V, on observerait Sur 106 individus, dans les 6 semaines suivant l’injection 21 cas de Guillain-Barré 86 cas de névrite optique 6 morts subites inexpliquées Sur 1 x 106 de femmes enceintes 397 avortements spontanés dans les 24h 16 700 avortements spontanés dans les 6 semaines suivant l’injection Steven Black, Lancet 2009, sous presse

Les Vaccins contre le Virus A(H1N1)v (i) Premiers résultats des essais : 1 dose du vaccin avec ou sans adjuvant induit une réponse immunitaire satisfaisante chez l’adulte jeune bien portant. Chez l’enfant: données disponibles avec le vaccin sans adjuvant: Immunogénicité satisfaisante après une dose chez l’enfant > 10 ans Immunogénicité diminuée chez l’enfant de 9 ans et moins 68 68

Les Vaccins contre le Virus A(H1N1)v (ii) Début des vaccinations : 20 octobre 2009. Pour les professionnels de santé hospitalier. Vaccin avec adjuvant sauf cas particulier Femmes enceintes. Certaines maladies auto-immunes. Flacons multidoses. 69 69

Contre-Indications à la Vaccination Antigrippale A(H1N1)v Antécédent de réaction anaphylactique à l’un des constituants du vaccin ou à des résidus à l’état de traces Oeuf, protéines de poulet, ovalbumine. Formaldéhyde. Sulfate de gentamicine. Désoxycholate de sodium. Précautions d’emploi : Antécédents d’hypersensibilité à la substance active. ou à l’un des excipients. ou au thiomersal. ou aux résidus à l’état de traces. 70

La Vaccination contre le Virus A(H1N1)v Est gratuite. Est conseillée. N’est pas obligatoire. Les vaccins utilisés ont tous obtenu l’AMM. Évaluation selon les modalités habituelles des médicaments et des vaccins. La responsabilité du fabricant est celle de tout produit ayant une AMM et mis sur le marché en France

Recommandations du HCSP

Recommandations du HCSP pour le Vaccin Dirigé contre le Virus Saisonnier Rien ne permet à ce jour d’affirmer qu’il n’y aura pas de circulation de virus grippal saisonnier. Les recommandations pour le vaccin grippal saisonnier existantes s’appliquent. La vaccination doit être réalisée Le plus tôt possible, en particulier pour les personnels de santé. Pour éviter une interférence avec la vaccination contre le virus A(H1N1)v.

Vaccins Dirigés contre le Virus A(H1N1)v : Recommandations du HCSP La mise à disposition progressive des vaccins impose l’établissement de priorités qui tiennent compte : De l’exposition au virus. Des facteurs de risque de complications graves, (facteur de risque encore incomplètement connus, en partie extrapolés à partir des facteurs de risque connus pour la grippe saisonnière). D’éléments éthiques. Du fait des incertitudes et des aléas concernant : La pandémie : date d’apparition des vagues, potentiel évolutif et gravité. Les vaccins, du fait de la mise à disposition échelonnée et du nombre de doses disponibles dans le temps. Les recommandations émises doivent pouvoir être adaptées dans le temps

Qui Vacciner et Quand ?

Recommandations du HCSP pour le Vaccin Dirigé contre le Virus A(H1N1)v En priorité, les personnels de santé, médico-sociaux et de secours, en commençant par ceux qui sont amenés à être en contact fréquent et étroit avec des malades grippés ou porteurs de facteurs de risque . 1 Femmes enceintes à partir du début du 2ème trimestre. 1 Nourrissons âgés de 6-23 mois avec facteur de risque. 1 Entourage des nourrissons de moins de 6 mois. 2 Sujets âgés de 2 à 64 ans avec facteur de risque .  3 Sujets âgés de 65 ans et plus avec facteur de risque. 3 Nourrissons âgés de 6-23 mois sans facteur de risque. 4 Sujets âgés de 2-18 ans sans facteur de risque. 5 Sujets âgés de 19 ans et plus sans facteur de risque.

Recommandations du HCSP pour le Vaccin Dirigé contre le Virus A(H1N1)v En priorité, les personnels de santé, médico-sociaux et de secours, en commençant par ceux qui sont amenés à être en contact fréquent et étroit avec des malades grippés ou porteurs de facteurs de risque. Objectifs : protéger le système de prise en charge des malades. Réduction de l’absentéisme. Réduction de la transmission du virus aux patients vulnérables. Assurer le fonctionnement des services de santé.

Recommandations du HCSP pour le Vaccin Dirigé contre le Virus A(H1N1)v : Priorité 1 Groupes de population Priorité Objectifs Femmes enceintes à partir du début du 2ème trimestre 1 Réduire les risques de formes graves et de décès, surtout au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse Nourrissons âgés de 6-23 mois avec facteur de risque Réduire le risque de formes graves et de décès. Ce groupe comprend des nourrissons atteints de pathologies chroniques sévères Entourage des nourrissons de moins de 6 mois (c'est-à-dire parents, fratrie et, le cas échéant, l’adulte en charge de la garde de l’enfant incluant le personnel de la petite enfance en charge de ces nourrissons : stratégie de « cocooning ») Réduire le risque de formes graves et de décès chez les nourrissons de moins de 6 mois qui ne peuvent pas être vaccinés

Recommandations du HCSP pour le Vaccin Dirigé contre le Virus A(H1N1)v: Priorité 2-3 Groupes de population Priorité Objectifs Sujets âgés de 2 à 64 ans avec facteur de risque 2 Réduire le risque de formes graves et de décès. Ce groupe comprend des personnes atteintes de pathologies chroniques sévères Sujets âgés de 65 ans et plus avec facteur de risque 3 Réduire le risque de formes graves et de décès Nourrissons âgés de 6-23 mois sans facteur de risque Réduire la transmission et le risque de formes graves et de décès

Recommandations du HCSP pour le Vaccin Dirigé contre le Virus A(H1N1)v: Priorité 4-5 Groupes de population Priorité Objectifs Sujets âgés de 2-18 ans sans facteur de risque 4 Réduire la transmission Sujets âgés de 19 ans et plus sans facteur de risque 5 Réduire le risque de formes graves et de décès

Comment Vacciner ? Principes Généraux

Principes Généraux de la Vaccination contre le Virus Grippal A(H1N1)v au 28 octobre 2009 (i) Trois vaccins ont obtenu l’AMM : deux vaccins fragmentés avec adjuvant et un vaccin à virus entier sans adjuvant. 1 Il n’y a pas de signal de pharmacovigilance impliquant les adjuvants utilisés dans les vaccins pandémiques. 2 Par précaution, et en l’absence de données dans ces populations, les vaccins avec adjuvant et à virus entier ne sont pas recommandés pour les jeunes enfants, les femmes enceintes, les patients transplantés de cellules souches hématopoïétiques et certaines maladies auto-immunes 3 En cas de flambée épidémique et en cas d’indisponibilité du vaccin non adjuvé, le vaccin avec adjuvant est recommandé. 4

Principes Généraux de la Vaccination contre le Virus Grippal A(H1N1)v au 28 octobre 2009 (ii) Chez les immunodéprimés, deux doses sont recommandées pour favoriser une réponse immune suffisante. En absence de possibilité de vaccination, l’entourage immédiat doit être vacciné. 5 Le déclenchement des campagnes de vaccination comportant une levée de restriction de la vaccination avec un vaccin contenant un adjuvant pour certaines populations dépend de la balance bénéfice-risque. 6 Cette balance est réévaluée régulièrement en fonction des données épidémiologiques , de l’impact en termes de formes cliniques graves, et en fonction du calendrier de mise à disposition du vaccin sans adjuvant. 7

Comment Vacciner ? Quel Schéma Vaccinal ?

Recommandations du HCSP pour le Vaccin Dirigé contre le Virus A(H1N1)v Schéma vaccinal : Pandemrix® et Focétria® Adulte 18 - 60 ans, sauf dysfonctionnement inné ou acquis du système immunitaire Une seule dose. Rappel éventuel ultérieurement* > 60 ans Enfant, adolescents 10 - 17 ans Deux doses de vaccin à 3 semaines d’intervalle. Enfant 3 - 9 ans Demi dose de vaccin et d’adjuvant (0,25 ml). Seconde dose au moins 3 semaines plus tard. Données limitées de tolérance et d’immunogénicité. Enfant 6 mois - 3 ans Même posologie que 3-9 ans. * en fonction des données complémentaires à venir concernant l’immunogénicité des vaccins, la durée de la protection conférée, et la durée de la pandémie

Recommandations du HCSP pour le Vaccin Dirigé contre le Virus A(H1N1)v Vaccination contre la grippe saisonnière en premier et le plus rapidement possible aux sujets pour qui cette vaccination est recommandée. Respect d’un intervalle minimal de 21 jours entre l’administration du du vaccin saisonnier et de la première dose de vaccin pandémique. Priorité au vaccin pandémique si ce délai ne peut être respecté. Poursuite des autres vaccinations du calendrier vaccinal: En particulier celles des enfants et des adolescents. En évitant les co-administrations. Sans délai à devoir respecter entre l’administration de ces vaccins. 

Recommandations du HCSP pour le Vaccin Dirigé contre le Virus A(H1N1)v La campagne de vaccination contre le virus pandémique devra démarrer le plus rapidement possible, dès que les vaccins seront disponibles et utilisables. La balance bénéfice-risque de la vaccination doit faire l’objet de réévaluations périodiques et rapprochées ; La stratégie vaccinale pourrait être révisée en fonction de l’évolution des données Epidémiologiques (pourcentage de la population atteinte) et cliniques (fréquence de la maladie, de l’hospitalisation et du décès, en fonction de l’âge et du terrain). De pharmacovigilance. D’efficacité clinique. Le HCSP pourra être amené à réaliser des ajustements en fonction de nouveaux éléments qui pourraient apparaître.

Comment Vacciner ? Stratégie Vaccinale

Recommandations du HCSP pour le Vaccin Dirigé contre le Virus A(H1N1)v Privilégier l’utilisation de vaccins fragmentés sans adjuvant pour : Les nourrissons âgés de 6 mois à 23 mois. Les femmes enceintes. Les sujets transplantés présentant une pathologie auto-immune induite par la greffe. Les personnes atteintes de maladies inflammatoires et/ou auto-immune recevant un traitement immunosuppresseur. Formes graves de vascularites systémiques, périartérite noueuse, lupus érythémateux aigu disséminé, sclérodermie généralisée évolutive, sclérose en plaques…

Recommandations du HCSP pour le Vaccin Dirigé contre le Virus A(H1N1)v En cas d’indisponibilité du vaccin fragmenté sans adjuvant, et si les données épidémiologiques justifient une vaccination urgente : Utiliser un vaccin avec adjuvant pour Les femmes enceintes à partir du 2ème trimestre de grossesse. Les nourrissons de 6 à 23 mois avec facteur de risque.

Recommandations du HCSP pour le Vaccin Dirigé contre le Virus A(H1N1)v En cas d’indisponibilité du vaccin fragmenté sans adjuvant, et si les données épidémiologiques justifient une vaccination urgente : Vaccin avec adjuvant non recommandé en l’absence de données cliniques : Pour les personnes atteintes de maladies inflammatoires et/ou auto- immunes recevant un traitement immunosuppresseur : Formes graves de vascularites systémiques, périartérite noueuse, lupus érythémateux aigu disséminé, sclérodermie généralisée évolutive, sclérose en plaques). Recommandé : la vaccination de leur entourage immédiat (personnes vivant sous le même toit).

Recommandations du HCSP pour le Vaccin Dirigé contre le Virus A(H1N1)v En cas d’indisponibilité du vaccin fragmenté sans adjuvant. Et si les données épidémiologiques justifient une vaccination urgente. Vaccin avec adjuvant non recommandé, en l’absence de données cliniques, pour les nourrissons âgés de 6 à 23 mois sans facteur de risque. Recommandé : vaccination de leur entourage immédiat (parents, fratrie, et le cas échéant, l’adulte en charge de la garde de l’enfant).

À partir du 2ème trimestre Uniquement si facteur de risque : HCSP : Vaccination contre le Virus A(H1N1)v chez les Femmes Enceintes au 26/10/09 Femmes enceintes 1er trimestre À partir du 2ème trimestre Situation épidémiologique actuelle : Attendre disponibilité du vaccin fragmenté sans adjuvant Uniquement si facteur de risque : Vaccin fragmenté sans adjuvant Si facteur de risque : Vaccination avec le vaccin fragmenté avec adjuvant en attendant le vaccin sans adjuvant

HCSP : Vaccination contre le Virus A(H1N1)v chez les Nourissons de 6 à 23 mois au 26/10/09 Nourrissons de 6 à 23 mois Situation épidémiologique actuelle : Attendre disponibilité du vaccin fragmenté sans adjuvant Vaccination urgente imposée par les données épidémiologiques Nourrissons avec facteur de risque : Vaccination avec le vaccin fragmenté avec adjuvant Vaccin fragmenté sans adjuvant Nourrissons sans facteur de risque : Vaccin avec adjuvant non recommandé Vaccination de l’entourage immédiat (parents, fratrie, garde…)

Recommandations du HCSP pour le Vaccin Dirigé contre le Virus A(H1N1)v Dysfonctionnements Immunitaires Innés ou Acquis Vaccin Observations Pathologies oncologiques et hématologiques Fragmenté avec adjuvant* Au moins 15 j avant et au minimum 7 j après chimiothérapie Adultes transplantés de cellules souches hématopoïétiques Circulation virale peu active : 3-4 mois après greffe. Circulation virale active : dès sortie d’aplasie Adultes avec pathologie auto-immune induite par la greffe Fragmenté sans adjuvant* Indisponibilité : vaccination de l’entourage immédiat *2 doses espacées de 3 semaines

Recommandations du HCSP pour le Vaccin Dirigé contre le Virus A(H1N1)v Enfants avec pathologies oncologiques et hématologiques Vaccin Observations 6-23 mois Fragmenté sans adjuvant* Si non disponible : vaccination de l’entourage Au moins 15 j avant et au minimum 7 j après chimiothérapie 24 mois et plus Fragmenté avec adjuvant* < 3mois Vaccination de l’entourage * 2 doses espacées de 3 semaines

Recommandations du HCSP pour le Vaccin Dirigé contre le Virus A(H1N1)v Enfants transplantés de cellules souches hématopoïétiques Vaccin Observations Transplantation > 3 mois et < 5 ans 6-23 mois Fragmenté sans adjuvant* Si non disponible : vaccination de l’entourage 24 mois et plus Fragmenté avec adjuvant* Transplantation < 3mois Vaccination de l’entourage Trop faible immunogénicité * 2 doses espacées de 3 semaines

Recommandations du HCSP pour le Vaccin Dirigé contre le Virus A(H1N1)v Enfants et adultes atteints de déficits immunitaires héréditaires Vaccin Observations Déficit complet en Lymphocyte B Pas de vaccination Absence attendue de réponse Autres déficits Enfants 6-23 mois Fragmenté sans adjuvant* Si indisponibilité : vaccination de l’entourage Enfants > 24 mois Adultes Fragmenté avec adjuvant* * 2 doses sans adjuvant espacées de 3 semaines

Recommandations du HCSP pour le Vaccin Dirigé contre le Virus A(H1N1)v Transplantation d’organe Vaccin Observations Transplantation depuis moins de 3 mois Pas de vaccination Vaccination de l’entourage immédiat Transplantation depuis plus de 3 mois Fragmenté sans adjuvant* Circulation virale : Peu active : vaccination 6 mois post greffe Active : vaccination 3 mois post greffe Si indisponibilité : vaccination entourage * 2 doses sans adjuvant espacées de 3 semaines

Recommandations du HCSP pour le Vaccin Dirigé contre le Virus A(H1N1)v Maladies inflammatoires et/ou auto-immunes recevant un traitement immunosuppresseur Vaccin ALD 21 et 25 : formes graves de vascularites systémiques, périoatrtérite noueuses, LEAD, sclérodermie généralisée évolutive, sclérose en plaques Sans adjuvant* Si indisponible : vaccination entourage immédiat Rhumatisme inflammatoire, maladies inflammatoires chroniques intestinales, autres maladies auto-immunes Avec adjuvant* après avis de l’équipe médicale en charge du patient * 2 doses espacées de 3 semaines

Recommandations du HCSP pour le Vaccin Dirigé contre le Virus A(H1N1)v Patients infectés par le VIH Vaccin Observations Infection non contrôlée par le traitement ARV Fragmenté avec adjuvant* Infection contrôlée par le traitement ARV Fragmenté avec adjuvant, même schéma population générale Enfants < 2 ans Fragmenté sans adjuvant* Indisponibilité : vaccination entourage immédiat * 2 doses espacées de 3 semaines – ARV : antirétroviral

HCSP : Vaccination de l’Entourage des Immunodéprimés par le Vaccin contre A(H1N1)v Vaccination fortement recommandée pour l’entourage immédiat des patients recevant un traitement immunosuppresseur (y compris transplantés) ou une chimiothérapie ou ayant un déficit immunitaire. Si vaccin fragmenté sans adjuvant recommandé et indisponible : vaccination recommandée pour l’entourage immédiat. En cas de vaccination des patients immunodéprimés en centre de vaccination, un contact doit être pris avec les équipes médicales qui les suivent. Ces patients seraient idéalement vaccinés par les équipes qui les suivent à l'hôpital.

Conclusions

Vaccination H1N1: Etat des lieux au 9 novembre 2009 Début des vaccinations : 20 octobre 2009: pour les professionnels de santé hospitalier Le 2 novembre: pour les professionnels de santé libéraux Le 12 novembre dans des centres de vaccination dédiés Dans les hôpitaux pour certains patients: à quelle date? Vaccination par un vaccin avec adjuvant sauf cas particulier Femmes enceintes. Certaines maladies auto-immunes. Nourrissons de 6 à 23 mois sans facteur de risque 104 104 104 104

La Vaccination est la Méthode la plus Efficace de Prévention La vaccination permet de se protéger contre la grippe A(H1N1)v, et ses complications. L’introduction des adjuvants, atouts majeurs, permet de vacciner avec plus d’efficacité un plus grand nombre de personnes. La vaccination permet d’éviter la diffusion de la maladie. Le rapport bénéfice/risque de la vaccination contre A(H1N1)v est positif.

La Vaccination des Personnels de Santé Répond à Quatre Objectifs Majeurs Protéger les personnels de santé alors qu’ils ont une exposition élevée au virus. 1 Protéger l’entourage familial des personnels de santé, et en particulier si il comporte des sujets à risque. 2 Protéger les patients à leur contact, en particulier les plus fragiles, non ou mal protégés (nourrissons < 6mois, immunodéprimés…). 3 Limiter la désorganisation du système de santé en période pandémique. 4

Pour la Première Fois dans l’Histoire de la Grippe, un Vaccin Adapté à une Souche Pandémique est Disponible

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Vaccins A(H1N1)v en Développement Composition qualitative et quantitative (pour 0,5 ml) Type de vaccins Souches Quantité d’hémagglutinine (HA) Adjuvant Q-Pan H1N1 (GSK) Virion fragmenté Cultivé sur oeuf A/California/7/2009 X-179A from NYMC 3,75 microgrammes pour 0.5 ml AS03 Humenza (Sanofi Pasteur) AF03 Panenza 15 microgrammes pour 0.5 ml sans Celtura (Novartis) Antigènes de surface Cultivé sur cellule MDCK MF59C.1

Taux d’Attaque de Sujets Infectés et Nombre de Vaccins Utilisés Scénarii TA d’infections N vaccins utilisés Vaccins utilisés/infection évitée Aucune vaccination 43% - Référence Adultes en 15 j, début J 0 15% 70 935 484 4,2 Adultes en 45 j, début J 0 22% 67 234 311 5,3 Adultes en 15 j, début J 0 + enfants 30 j après 91 612 098 5,4 Adultes en 45 j, début J 0 + enfants 30 j après 19% 87 289 744 6,0 Adultes en 15 j, début J 30 39% 56 135 023 23,2 Adultes et seniors en 15 j, début J 0 12% 88 940 899 4,7 Adultes et seniors en 45 j, début à J 0 18% 85 502 534 5,6 Adultes et seniors en 15 j, début à J 0 et enfants 30 j après 14% 109 398 568 6,2 Adultes et seniors en 45 j, début à J 0 et enfants 30 j après 104 280 881 7,2 Adultes et seniors en 15 j, début à J 30 38% 74 248 565 24,5 67 691 926 22,4 Quelque soit le scénario, le début tardif de la mise en oeuvre de la vaccination (à J30 au lieu de J0 la rend inefficiente d’un point de vue épidémiologique. Quelque soit le scénario, l’obtention retardée de la couverture vaccinale souhaitée (de J15 à J45) réduit un peu l’efficience mais garde un bon potentiel d’un point de vue épidémiologique (TA respectifs de 14,6 vs 22,0 % pour un nombre respectif de doses consommées de 70 900 000 vs 67 200 000. La vaccination des adultes de 15 à 45 jours réduit la baisse du taux d’attaque de près de 50 % (15 % vs 22 %). Le temps nécessaire à la vaccination de la population cible (15 ou 45 jours) fait d’autant moins baisser le taux d’attaque que le délai d’obtention de l’immunité de la population est grand de part le décalage de vaccination entre les groupes (enfants vaccinés 30j après) ou le début de la vaccination par rapport au début de l’épidémie (J0 ouJ30). Dans ce modèle, la vaccination des enfants, ici programmée 30 jours après celle des adultes, n’apporte pas de bénéfice sur la diminution du taux d’attaque [TA respectifs de 14,8 vs 14,6 % (augmentation artéfactuelle liée au caractère aléatoire des simulations) pour un nombre respectif de doses consommées de 91 600 000 doses vs 70 900 000 doses respectivement]. Dans ce modèle, la vaccination des personnes âgées, ici programmée en même temps que celle des adultes, apporte un bénéfice marginal sur la diminution du taux d’attaque (TA respectifs de 12,4 % vs 14,6 % pour un nombre respectif de doses consommées de 88 900 000 doses vs 70 900 000 doses respectivement). Plus la taille de la population vaccinée est large, plus le TA est faible mais cette baisse n’est pas proportionnelle. L’efficience, mesurée en nombre de doses de vaccin par infection évitée, est moins bonne quand la taille de la population augmente et ce d’autant plus que le délai entre le début de l’épidémie et la fin de la vaccination est long. La vaccination des adultes per pandémique précoce par rapport au début de circulation active du virus associée à une bonne couverture vaccinale est la meilleure stratégie en termes d’impact sur l’épidémie (diminution du TA) parmi les scénarios analysés dans ce modèle.

Modélisation de l’Impact d’une Pré-Vaccination Pandémique

Fédération Française d’Infectiologie Groupe de travail coordonné par : Odile Launay (Paris) odile.launay@cch.aphp.fr Christian Chidiac (Lyon) christian.chidiac@univ-lyon1.fr Membres du groupe de travail H. Aumaître (Perpignan) P. Choutet (Tours) M. Dupon (Bordeaux) J. Gaillat (Annecy) M. Garré (Brest) C. Perronne (Paris) P. Weinbreck (Limoges)