15ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006

Toxicité et tolérance des antibiotiques utilisés pour le traitement des IRB Bernard Rouveix, Pharmacologie Clinique, Hôpital Cochin-St Vincent de Paul, Paris 15ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006

Effets indésirables des antibiotiques mineurs mais fréquents graves mais rares impact sur l’observance, évitables car prévisibles l’efficacité et la résistance (sauf allergiques et idiosynchrasiques) Probabilité d’observer un effet indésirable en fonction de son incidence et de la taille de l’échantillon incidence de l’EI nombre de sujets exposés très fréquent fréquent occasionnel rare exceptionnel > 10/100 1 – 10/100 0,1 – 1/100 0,01 – 0,1/100 0,001 – 0,01/100 100 100 – 1 000 1 000 – 10 000 10 000 – 100 000 100 000 – 500 000 15ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006

Réactions allergiques aux béta-lactamines Fréquence des réactions « allergiques » : 10% Réactions cutanées (rash m.p.) : 75% Réaction d’HSI (oedème, urticaire) : 20% Réactions anaphylactiques : 0,04% Réactions mortelles exceptionnelles Pontvert et Scheinmann 2003, Gruchalla 2003 Tests cutanés positifs chez les patients soi-disants allergiques : 10 – 20% Risque de réaction sévère chez les patients avec test cutanés négatifs : 1% Robinson et al 2002 , Salkind et al 2001 reaction to any penicillin history of urticarial rash, pruritis, angiooedema, hyperperistaltis, bronchospasm, hypotension or arrhythmias history of other type reaction Do penicillin skin test before giving any penicillin, carbapenem or cephalosporin if reaction was life-threatning positive skin test result negative skin test result avoid β-lactams or desensitize patient challenge with a penicillin, cephalosporin or carbapenem challenge with a penicillin cephalosporin or carbapenem 15ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006

Rapport bénéfice/risque des bétalactamines bonne tolérance cardiaque pas d’interaction médicamenteuse BENEFICE Com. transparence 20.05.01: rapport efficacité/sécurité important, SMR important 15ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006

Macrolides (1) : effets indésirables relation structure/toxicité agonistes partiels R motiline : intolérance digestive (éry > roxi, clari, azi) hépatite cholestatique immuno-allergique (éry) hépatite aiguë (roxi) inhibition de la libération présynaptique de l’acétylcholine: myasthénie (éry, clari, azi) ototoxicité (éry i.v., azi) activité proarythmique : torsade de pointe (éry > clari, azi) (Shaffer et al, CID, 2002; Ray et al, NEJM, 2004) 15ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006

Macrolides (2): interactions médicamenteuses relation structure/interaction inhibition du CYP 450, augmentation des concentrations libres de: alcaloïdes de l’ergot de seigle,antiH1,statines, benzodiazépines, immunosuppresseurs, metoproplol, warfarin, théophylline, agonistes dopaminergiques, cabergoline, buspirone, carbamazépine, sildénafil (éry > clary, roxy, tély > spira, azi) risque d ’arythmies et de torsades de pointe avec: anti H1, cisapride, pimozide, bepridil, ébastine macrolides contre indications déconseillé précaution d’emploi prendre en compte tous (sauf spira) alcaloides de l’ergot de seigle (cisapride) agonistes dopamin. (bromocriptine, cabergoline pergolide) anticoagulants oraux - érythromycine bépridil mizolastine pimozide med. donnant des torsades de pointe buspirone, carbamazépine tacrolimus, ciclosporine ébastine, théophylline toltérodine, triazolam halofantrine alfentanil, statines, digoxine, lisuride, midazolam, sildénafil, bradycardisants, hypokaliémants, disopyramide clarithromycine tracolimus, ébastine ciclo, antiprotéases, statines, carbama, digoxine, midazolam, triazolam, rifabutine, disopyramide théophylline roxithromycine ciclosporine midazolam, theophylline télithromycine pimozide, statines triazolam, alprazolam, midazolam digoxine, metoprolol tracolimus, ciclosporine (Vidal) 15ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006

Télithromycine 1 - effets indésirables macrolide apparenté : effets indésirables identiques fréquence des diarrhées plus élevée (14%) troubles visuels (vision brouillée, diplopie, difficulté d’accomodation après 1ère dose) hépatite aiguë (Clay et al, Ann Intern Med, 2006) 2 - Interactions médicamenteuses CYP 3A4 CYP 2D6 autres CYP cisapride (CI) pimozide (CI) mizolastine (CI) simvastatine (CI) atorvastatine (CI) lovastatine (CI) midazolam (à éviter) triazolam (à éviter) alprazolam (à éviter) ciclosporine (surveillance) tacrolimus (surveillance) warfarine (NS) ergots de seigle (CI) bromocriptine paroxétine métoprolol (surv) theophylline(NS) digoxine(surv) 15ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006

Rapport bénéfice/risque des macrolides et kétolides (en respectant les règles du bon usage) BENEFICE Com. transpa. Ketec 20.03.02: rapport efficacité/sécurité important, SMR important 15ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006

relation structure/toxicité Fluoroquinolones(1) : des effets indésirables de classe (cipro, levoflo, moxiflo) relation structure/toxicité nausées, goût métallique (10%) diarrhées à C. difficile (surtout lors d’associations) Mackuster et al, Emerg Infect Dis, 2003 Gaynes et al, Clin Infect Dis, 2004 SNC (R GABA): vertiges, céphalées, somnolence (1 -2%) convulsions (en cas d’épilepsie, trauma, anoxie, IM théo) neuropathies périphériques persistantes (Cohen, 2001) peau (UVA): phototoxicité tendons (Mg): tendinopathies (0,3%), rupture (facteurs de risque : âge > 60 + corticoïdes oraux) pancréas (cannaux K-ATP): hypo et hyperglycémie (1%) (facteurs de risque : diabète type2, âge, IR, trt hypoglycémiants) cœur : torsades de pointe 15ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006

Fluoroquinolones(2): quelques interactions médicamenteuses interaction au niveau de la résorption sel de fer, de zinc topiques gastro-intestinaux sucralfate cimétidine compétition avec le CYP 450 (cipro > levo > moxi (0)) théophylline anticoagulants oraux didanosine risque d’arythmie et de TP amiodarone médicaments donnant des torsades de pointe bradycardisants hypokaliémants risque épileptogène AINS (fenbufen) 15ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006

Fluoroquinolones : balance bénéfice / risque (en respectant les règles du bon usage) BENEFICE Com. Transparence Tavanic 16.07.03, Izilox 12.12.01: rapport bénef/risque important SMR important 15ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006

Streptogramines : effets indésirables (quinupristin – dalfopristin) tolérance locale : douleur (40%), inflammation (42%), œdème, thrombophlébite (2,4%) arthralgies, myalgies (10 – 50%) (dose dépendantes, IH, dysfonction biliaire, immunosuppresseurs, infections graves) Carver et al,2003 risques d’interactions médicamenteuses (CYP 450 3A4): immunosuppresseurs, midazolam, nifédipine rapport bénéfice risque non évaluable 15ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006

Oxazolidinones : effets indésirables (linézolide) diarrhées (4,3%), céphalées (3,4%), nausées (2,2%) effet IMAO : - risque hypertensif faible (sauf si IM, terrains fragiles) - syndrome sérotoninergique exceptionnel (Morales-molina, 2005) neuropathies périphériques et oculaires +/- réversibles (rares, en cas de trt prolongé) (Bressler et al, Lancet Infect Dis, 2004) complications hématologiques (0,1%) et myélosuppressions réversibles : anémies, thrombopénies (en cas de trt prolongé des inf. ostéo-articulaires) (Rao et al,2004) interactions médicamenteuses (IMAO, IRS, dopaminergiques, sympatho+ ) rapport bénéfice/risque non évaluable Com. transparence 12.12.01: Rapport B/R difficile à évaluer, SMR important 15ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006

Effets indésirables et interactions logiques et bien documentées prévisibles et évitables Situation à risque : polymédicamentation (croissance exponentielle du risque sujet âgé, IH, IR, immunodépression, traitement long… (Owens,2004) 15ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-Infectieuse – 15 mars 2006

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