Prise en charge des Thrombopénies Induites par les Héparines (TIH) Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU Amiens

Traitement préventif TIH Durée exposition Héparines < 5 j Relais précoce AVK préférer HBPM plutôt HNF Surveillance numération plaquettaire avant héparine 2 x / semaine du 5ème au 21ème j 1 x / j dès 1er j contexte aigu Ttt antérieur par héparines (< 100j)

Arrêt immédiat des héparines HNF ou HBPM Panneau au lit du patient Pas d’héparines : TIH Eliminer toute source minime d’héparines • cathéter recouvert d’héparine • mandrin hépariné • flush ou perfusion de ligne de cathéter • radiologie vasculaire : rincage cathéter ou mandrin • complexe prothrombinique (PPSB) • concentrés d’antithrombine Contacter équipe spécialisée multidisciplinaire Déclaration au centre de pharmacovigilance

TIH avec thrombo-embolie (TE) cliniquement patente 50 % ic TIH lors survenue thrombose associée thrombopénie TIH sans thrombo-embolie (TE) cliniquement patente 50 % ic TIH lors survenue " thrombopénie isolée " risque thrombose au décours  50 %

TIH sans thrombo-embolie (TE) cliniquement patente (1) Survenue précoce TE à J1 et J2 TE à J1  10% TE à J2  18% Survenue majorité TE < 10 j Survenue cumulée TE patentes à J 30 : 53 % malgré arrêt héparines : 55 % (20/36) ou malgré remplacement héparines par AVK : 48 % (10/21) AVK inefficaces voire délétères : gangrène veineuse Thromboses : Veineuses : 80 %  Artérielles 20 % EP : 11 % (7/62) mort subite par EP : 5 % (3/62) Cohorte rétrospective de Warkentin 96 (n=62 cas) Warkentin TE Am J Med 1996;101:502-507

TIH sans thrombo-embolie (TE) cliniquement patente (2) Survenue précoce TE malgré arrêt héparine J1 à J2  5 à 10 % /jour séries prospectives* et rétrospective** Réduire d’urgence génération de thrombine IIa Traitement anticoagulant initial alternatif aux héparines jusqu’à récupération taux plaquettes stable AVK inefficaces voire délétères : gangrène veineuse Recherche systématique TVP latente infra-clinique écho-doppler veineux avant arrêt Ttt alternatif ou avant sortie du patient *Greinacher 97-98-99,**Warkentin 96

TIH sans thrombo-embolie (TE) cliniquement patente (3) Recherche systématique TVP latente infra-clinique écho-doppler veineux ou phlébographie systématiques au moment du ic de TIH TIH isolée n=16 TVP 8 / 16 50 % TVP proximale 7 / 16 44 % Tardy B Thromb Haemost 1999;82:1199-1200

TIH avec thrombo-embolie (TE) cliniquement patente Survenue ultérieure TE malgré arrêt héparine 5 à 10 % /jour séries prospectives* Réduire d’urgence génération de thrombine IIa Traitement anticoagulant initial alternatif aux héparines Mise en route immédiate sans attendre confirmation biologique de TIH *Greinacher 98-99

Traitement anticoagulant initial alternatif aux héparines But : bloquer la génération de thrombine IIa Glycoaminoglycannes Danaparoïde Orgaran® Antithrombines directs Lépirudine Leu1-Thr2-63-désulfohirudine Refludan® Argatroban Novastan® Stratégies non recommandées AVK : risque de gangrène veineuse AVK-dépendante HBPM : réactivité croisée in vitro (100%) et in vivo Ancrod

Réactivité croisée in vitro avec AC des TIH HNF 100% HBPM 25 %  80 - 100 % Danaparoïde 5  10 %  20 % Pentasaccharide 0 % Lépirudine 0 % Warkentin 97-98, Tardy-Poncet 00

Réactivité croisée in vitro avec AC des TIH Méta-analyse Danaparoïde 14 / 119 12 % HBPM Daltéparine 59 / 66 88 % Enoxaparine 31 / 41 78 % Nadroparine 79 / 100 79 % Chong BH Haemostasis 1992;22:85-91

Traitement anticoagulant prolongé lors TIH : AVK (1) Relais AVK débuté si : • patient stable sans récidive TE • réponse adéquate au Ttt anticoagulant initial • normalisation partielle thrombopénie ( 100 000 /mm3) • après 3 à 5 j d’arrêt des héparines • en l’absence d’explorations invasives envisagées Pas de dose de charge Toujours chevauchement avec Ttt initial alternatif aux héparines : AVK délai action 5 j Chevauchement minimum : 4 - 5 jours

Traitement anticoagulant prolongé lors TIH : AVK (2) Risque de gangrène veineuse induite par AVK cause d’amputation liée à thromboses microcirculation nécrose des extrémités compliquant une TVP en l’absence de thrombose artérielle par thromboses des veinules sous- cutanées déficit acquis rapide en proteine C activité //  VII Déséquilibre Warkentin 97, 99 génération intense de thrombine (TAT) En cas de surdosage en AVK Vit K1 parentérale +++ complexe prothrombinique (PPSB) contient héparine

Traitements adjuvants TIH (1) en complément du Ttt anticoagulant initial • Thrombolyse ne limite pas la génération de IIa association avec Ttt anticoagulant initial à dose réduite • Thrombo-embolectomie chirurgicale anticoagulation efficace per-opératoire : flushing vaisseau • IgIV forte dose 1g / kg / j pendant 2 j blocage rapide activation plaquettaire récepteur Fc-dépendante • Plasmaphérèses, échanges plasmatiques épuration complexes PF4—IgG correction déficits acquis en inhibiteurs coagulation

Traitements adjuvants TIH (2) Antiplaquettaires : haut risque de TE artérielle Infarctus surrénalien hémorragique par TV surrénalienne Insuffisance surrénale aiguë  traitement substitutif Gangrène veineuse induite par AVK sauvetage de membre + + + Vit K1 parentérale plasma (échanges plasmatiques) IgIV Hémorragie sévère et thrombopénie transfusions de plaquettes avec risque de récidive TE si arrêt héparines depuis au moins 24 h

Antiplaquettaires et TIH Thiénopyridines : Clopidogrel, Ticlopidine in vitro et ex vivo  Activation plaquettaire par Ac IgG de TIH TIH chez 2 patients sous clopidogrel + aspirine - Réaction systémique aiguë post-bolus IV HNF - AVC ischémique SRA+ :  100% ELISA + : DO=  2,6 et 2,2 Selleng K Am J Hematol 2005;78:188-192

TIH en cours grossesse Lépirudine traverse barrière placentaire chez rate Danaparoïde ne franchit pas barrière placentaire chez femme

Chirurgie cardiaque ou vasculaire chez patient avec ATCD de TIH Nécessité de neutralisation Danaparoïde, Lépirudine : aucun antidote, aucune neutralisation nécessité de monitoring spécialisé intra-opératoire Chronologie, Cinétique de  des AC de TIH AC de TIH indétectables après 100j Séroconversion minimum 5 jours AC de TIH non thrombogéniques si absence héparine 1) Héparines : uniquement pour période opératoire 2) relais Danaparoïde ou Lépirudine : post-opératoire Warkentin TE N Engl J Med 2001;344:1286-1292 Pötzch B N Engl J Med 2000;343:515

Lépirudine : pharmacologie (Leu1,Thr2)-63-désulfohirudine 65 AA 7000 Da Inhibiteur puissant, spécifique, direct de la thrombine formation complexe 1:1 irréversible non covalent Inhibition de la thrombine fixée au thrombus  complexes larges héparines—antithrombine Pas de fixation aux protéines autres que IIa pas d’inactivation par PF4  héparine Distribution : volume extra-cellulaire (Vd  0,2 L/ kg) Elimination rénale : filtration puis catabolisme par lysosomes tubulaires

Lépirudine : Surveillance biologique TCA faible corrélation [hirudine]p  TCA lorque TCA induit par hirudine > 70 s Greinacher 99 ECT : ecarin clotting time Ecarine, enzyme  thrombine issue d’un venin test spécifique pour antithrombines ELISA [hirudine]p pour activité thérapeutique anticoagulante 5—10 µg / ml Iyer & Fareed 96

Lépirudine : neutralisation Demi-vie liée fonction rénale : surdosage et insuffisance rénale Hémofiltration pouvoir coupure 50 000 Da (AN69) DDAVP facteur vW ou facteur VIII contenant vWF Facteur VIIa recombinant Complexe prothrombinique PPSB contient de l’héparine

Lépirudine : immunogénicité (1) Xénoprotéine issue de la Sangsue Production d’anticorps anti-hirudine  40 % cas AC d’Isotype IgG non neutralisants détectables à J5 incidence maximale J9 — J10 Réduction elimination rénale du complexe IgG—Hirudine réduction dose de 60 % pour maintenir TCA dans intervalle thérapeutique chez 2,5 % des patients traités plus de 5 jours  surveillance TCA

Lépirudine : immunogénicité (2) Réexposition à la Lépirudine Sur 13 patients 1 cas de réaction allergique modérée lors du 2ème traitement

Lépirudine et fonction rénale Clearance créatinine Demi-vie > 90 ml/ mn 1,4 h 30 — 60 ml/ mn 2,7 h 20 — 49 ml/ mn 6,7 h < 10 ml/ mn 9,7 h Hémodialysés 50 h

Traitement TIH par Lépirudine (1) 2 essais prospectifs ouverts multicentriques HAT 1 HAT 2 n = 82 n = 116 Plaquettes : normalisation 89 % 93 % TCA intervalle thérapeutique 77 % 72 % Evènements pendant toute durée étude décès 7 % 10 % nouvelle TE 10 % 18 % amputation 4 % 9 % Hémorragies majeures 13 % 17 % péri- ou post-op, site insertion cathéter + + + aucune hémorragie intracérébrale ou fatale

Traitement TIH par Lépirudine (2) HAT 1 HAT 2 n = 82 n = 116 Délai mise route Ttt 1,5 j 2 j évènements totalité étude 45 % 26 % Période pré-traitement Critère combiné*/ jour 4 % 5 % Période sous traitement Critère combiné*/ jour 0,6 % 1,5 % *critère combiné : décès, nouvelle TE, amputation

Traitement TIH par Lépirudine (3) Méta-analyse 2 essais prospectifs ouverts multicentriques versus groupe contrôle historique 1er traitement sélectionné dans les 2 jours du Dic biologique de TIH (héparinoïde, HBPM, AVK, aspirine, thrombolytique) Point de départ : Initiation du traitement HAT (1) HAT( 2) versus contrôle historique n = 54 n = 59 n = 91 4 % 17 % J 7 25 % 13 % 29 % J 35 49 % critère combiné : décès, nouvelle TE, amputation

Traitement TIH par Lépirudine (4) Impact du traitement sur le risque combiné décès, nouvelle TE, amputation Risque journalier combiné d’évènement HAT (1) HAT( 2) versus contrôle historique n = 54 n = 59 n = 75 7,5 % 5,2 % pré Ttt 4 % 1,5 j 2 j 0,5 % 1,8 % Ttt 3 % 13 j 0,7 % post Ttt

Traitement TIH par Lépirudine (5) Méta-analyse HAT 1 & 2 versus groupe contrôle historique Lépirudine n= 113 n= 91 Inclusion : TE artérielle ou veineuse et TIH ic TIH : thrombopénie < 100 000/mm3 ou   50 % et/ou nouvelle thrombose sous héparine et AC des TIH (HIPA) Délai entre suspicion et inclusion (recherche AC des TIH) Efficacité : critère combiné : décès, nouvelle TE, amputation sous traitement Tolérance : hémorragies Greinacher A Blood 2000;96:846-851

Traitement TIH par Lépirudine (6) Lépirudine (n=113) Efficacité : critère combiné 25 22 % décès 11 10 % amputation 7 6 % nouvelle TE 12 11 % Risque d’événement par patient-jour selon phases essai Délai entre suspicion et inclusion : moyenne = 1,7 j évènements critère combiné nouvelle TE pré-Ttt 1,7 j 14 6,1 % patient-jour 6,1 % Ttt 14,0 j 1,3 % patient-jour 0,6 % post-Ttt 12,6 j 0,7 % patient-jour 0,2 % total 41 arrêt héparine insuffisant  traitement alternatif immédiat !! Greinacher A Blood 2000;96:846-851

Traitement TIH par Lépirudine (7) Lépirudine (n=113) Contrôles historiques (n=91) Caractéristiques des patients à l’inclusion âge (ans)* 57  15  64  14 non-chirurgicaux * 50 %  30 % thromboses sous héparine 77 %  89 % *absence d’association avec critère combiné Efficacité : critère combiné 21 % p=0,004 48 % décès J35 9 % NS 18 % amputation J35 6 % NS 10 % gangrène veineuse sous AVK 0/93 1/21 nouvelle TE J35 10 % p=0,005 27 % Tolérance : hémorragies 42 % p=0,001 24 % transfusions J35 19 % p=0,02 7 % Greinacher A Blood 2000;96:846-851

Danaparoïde : pharmacologie (1) Mélange de glycosaminoglycannes d’origine porcine Héparane sulfate 84 % Dermatane sulfate 12 % Chondroïtine sulfate 4 % Bas poids moléculaire  6 KDa Activité antithrombotique Inactivation facteur Xa par antithrombine  50% activité Activité anti Xa : anti IIa Danaparoïde 22 : 1 HNF 1 : 1 HBPM 2—5 : 1 activité anti Xa demi-vie  24 h Inhibition génération de thrombine demi-vie  8h

Danaparoïde : pharmacologie (2) Tenir compte de la durée d’action prolongée - procédures invasives, chirurgie - interruption du traitement - relais AVK activité anti Xa demi-vie  24 h Voie sous-cutanée biodisponibilité  100 % délai de pic d’activité anti-Xa : 4 — 5 h administration 2 x / j Elimination rénale

Danaparoïde : surveillance biologique • TCA, TCK, TP, TT : aucun intérêt • Activité anti-facteur Xa substrat chromogénique courbe de calibration et étalonnage avec Danaparoïde Surveillance activité anti-Xa Insuffisance rénale : risque d’accumulation 55 kg < Poids > 90 kg enfants • INR lors du relais AVK INR non interprétable pendant 5 h suivant l’injection sous-cutanée de Danaparoïde

Danaparoïde : réactivité croisée, neutralisation — In vitro 5 — 10  20 % — In vivo < 5 % persistance ou rechute thrombopénie apparition nouvelle TE ou extension TE préexistante Prélèvement avant mise route Danaparoïde sous Danaparoïde risque de faux positifs avec tests fonctionnels de Dic biologique de TIH Neutralisation partielle par Protamine, PF4 Aucun réel antidote

Traitement TIH par Danaparoïde (1) Etude randomisée ouverte (n= 41 patients) Danaparoïde + AVK versus Dextran + AVK Normalisation plaquettes NS Résolution thrombose partielle ou complète 83 % NS 73 % TIH instable, thrombose majeure 88 % 44 % Décès lié échec traitement 1 3

Traitement TIH par Danaparoïde (2) Programme compassionnel ouvert non contrôlé TIH aiguë ± thrombose • 708 traitements chez 667 patients sur 10 ans thrombose aiguë admission 65 % TIH confirmée par test biologique 75 % • Echecs du traitement (évaluation à 3 mois) persistance (non-répondeurs) ou récidive thrombopénie réactivité croisée avec Danaparoïde in vitro ou in vivo nouvelle TE ou extension TE existante hémorragie majeure décès en relation directe avec traitement • Durée moyenne de traitement = 7 j [1 jour — 3,5 ans]

Traitement TIH par Danaparoïde (3) Programme compassionnel : TIH aiguë ± thrombose Succès du traitement : 93,5 % (548 / 586) Augmentation plaquettes et/ou amélioration clinique : 88 % Echecs sur thrombopénie non-répondeurs 9,0 % (53) récidive thrombopénie 2,6 % (15) Thrombopénie liée Danaparoïde persistance 12 récidive thrombopénie 6 aucune autre raison thrombopénie ou suspicion réactivité croisée in vivo

Traitement TIH par Danaparoïde (4) Programme compassionnel : TIH aiguë ± thrombose Thromboses sous Danaparoïde 3,1 % (22 / 708) Hémorragies majeures 7,3 % (52 / 708) Décès début Ttt jusqu’à 6 semaines 19 % (125 / 667) Décès durant période de Ttt 11 % (72 / 667)

Danaparoïde versus Lépirudine : TIH (1) Danaparoïde : programme compassionnel Lépirudine : essais HAT 1 et HAT 2 ic TIH : plaquettes   50 % ou < 100 000/mm3 ou lésion site injection et AC de TIH (HIPA) Exclusion : I rénale, risque hémorragique ou hémorragie Critères d’évaluation Efficacité : nouvelle TE, amputation, décès Tolérance : hémorragie cérébrale, transfusion  2 CG Farner B Thromb Haemost 2001;85:950-957

Danaparoïde versus Lépirudine : TIH (2) Efficacité Danaparoïde (n=121) Lépirudine (n=172) nouvelle TE 12,4 % NS 8,1 % amputation 4,9 % NS 6,4 % décès 6,6 % NS 6,9 % Nouvelle TE Danaparoïde (n=121) Lépirudine (n=172) Ttt curatif 8/43 18,6 % NS 5/58 8,6 % Ttt préventif 9,4 % NS 7,9 % Tolérance Danaparoïde (n=122) Lépirudine (n=173) hémorragies 2,5 % p=0,009 10,4 % majeures [0,5 - 7 %] [6,3 - 15,9 %] Farner B Thromb Haemost 2001;85:950-957

Ttt curatif TIH avec TE par Danaparoïde (1) • Bolus IV poids  55 kg 1250 UAXa 55 < poids  90 kg 2500 UAXa poids > 90 kg 3750 UAXa • Entretien voies IV continue ou sous-cutanée : 5—7 j — Voie IV continue risque élevé extension TE poids > 90 kg 400 UAXa / h 4 heures 300 UAXa / h 4 heures 150—200 UAXa / h 5—7 jours — voie sous-cutanée poids  55 kg 1500 UAXa Sc 2x / j 55 < poids  90 kg 2000 UAXa Sc 2x / j poids > 90 kg 1750 UAXa Sc 3x / j en cas d’impossiblité utiliser voie IV

Ttt curatif TIH avec TE par Danaparoïde (2) Relais AVK délai 5 à 7 jours plaquettes  100 000 /mm3 chevauchement avec Danaparoïde • Entretien : passage voie IV continue à voie SC • Réduction posologie Danaparoïde limitation risque hémorragique poids  55 kg 750 UAXa Sc 2x / j 55 < poids  90 kg 1000 UAXa Sc 2x / j poids > 90 kg 1250 UAXa Sc 3x / j • Surveillance INR : prélèvement avant injection du matin INR ininterprétable pendant 5 h suivant injection SC

Ttt préventif TE lors TIH sans TE par Danaparoïde Poids  90 kg 750 UAXa Sc 3 x / j Poids > 90 kg 1250 UAXa Sc 3 x / j Ttt préventif TE lors ATCD TIH par Danaparoïde Poids  90 kg 750 UAXa Sc 2 x / j Poids > 90 kg 1250 UAXa Sc 2 x / j

Ttt préventif TE par Danaparoïde lors TIH sans TE ou ATCD TIH Procédures invasives : Bolus IV nécessité d’obtention immédiate activité AXa efficace • Cathétérisme cardiaque, angiographie bolus IV juste avant procédure poids  90 kg 2500 UAXa poids > 90 kg 3750 UAXa • Angioplastie - bolus IV juste avant procédure poids  90 kg 2500 UAXa - IV continue 150—200 UAXa / h 24 — 48 heures Angioplastie  6 h après KT cardiaque : pas de nouveau bolus mais IV continue - Entretien voie Sc 750 UAXa Sc 2 à 3 x / j