Sclérodermie Syndrome de chevauchement (Sharp) Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU AMIENS

Sclérodermie Définition maladie auto-immune systémique caractérisée une fibrose (augmentation du tissu conjonctif) cutanée et viscérale Epidémiologie âge début : 30 - 60 ans Sexe : 4  / 1  Incidence : 20 pour 106 habitants Cas familiaux : susceptibilité génétique

Sclérodermie : clinique (1) Phénomène de Raynaud : doigts, orteils, nez, oreilles 3 phases : pâleur (vasospasme) cyanose (ischémie) érythème (hyperémie réactionelle après retour flux) ischémie : acrosyndrome vasculaire permanent nécrose digitale Atteinte cutanée en 3 phases phase œdèmateuse : aspect ferme , bouffi, gonflé phase d’induration phase d’atrophie : assouplissement Atteinte cutanée pratiquement constante élément-clef diagnostique et pronostique corrélation entres extension cutanée et pronostic général

Sclérodermie : clinique (2) Atteinte cutanée (suite) infiltration scléreuse parfois précédée par phase oedémateuse peau luisante, indurée, ne se laisse pas pincer rétraction des doigts en flexion : signe de la prière impossibilité de mettre les mains à plat l’une contre l’autre nez pincé, bouche rétractée avec plis radiaires et limitation ouverture appréciée par distance entre arcades dentaires (N  35 mm) cuirasse invalidante atrophie cutanée tardive

Sclérodermie : clinique (3) Atteinte cutanée (suite) calcifications sous-cutanées  ulcérations pulpaires, MP, IPP, IPD télangiectasies péri-unguéales ou péri-buccales  diffuses pigmentation a : mélanodermie, dépigmentation dépilation

Sclérodermie : clinique (4) Atteinte ostéo-articulaire polyarthralgies > arthrites poignets, mains, genoux, chevilles crépitements et frottements provoqués par mobilisation des tendons ostéolyse distale des dernières phalanges  résorption complète Atteinte musculaire déficit musculaire des ceintures rhabdomyolyse syndrome myogène EMG myosite Atteinte neurologique névralgie du trijumeau syndrome du canal carpien

Sclérodermie : clinique (5) Atteinte digestive Œsophage :  péristaltisme 1/3 inf : dysphagie  tonus sphincter oesophagien inf : reflux GO oesophagite, ulcérations peptiques, sténose endobrachyoesophage ic : FOGD, manométrie, PH métrie Estomac : gastroparésie Intestin grêle :  péristaltisme épisodes subocclusifs :  de pseudoobstruction pullulation microbienne : diarrhée,  de malabsorption Colon : pseudodiverticules à collet large, mégacolon

Sclérodermie : clinique (6) Atteinte pulmonaire fibrose interstitielle pulmonaire - stade évolué : dyspnée, râles crépitants,  restrictif - stade précoce : dépistage capacité de transfert du CO DLCO alvéolite neutrophilique (PNN) aspect verre dépoli au scanner cancer bronchiolo-alvéolaire développé sur fibrose pulmonaire HTAP avec ou sans atteinte interstitielle pulmonaire échocardiographie fuite tricuspide

Sclérodermie : clinique (7) Atteinte cardiaque péricarde péricardite aiguë épanchement péricardique chronique asymptomatique myocarde secondaire : HTA, HTAP  fibrose pulmonaire primitive : myocardiopathie spécifique par fibrose en foyers douleurs thoraciques, dyspnée, tb rythme ou conduction, IC angor ou IDM à “coronaires normales”: vasospasme coronaire ic scintigraphie au thallium : a perfusion et fonction VG réversibles induites par le test au froid

Sclérodermie : clinique (8) Atteinte rénale HTA isolée crise rénale sclérodermique syndrome hémolytique et urémique insuffisance rénale progressive avec oligurie HTA sévère maligne à rénine élevée anémie hémolytique microangiopathique avec schizocytes microangiopathie thrombotique artériolaire glomérulaire

Sous-types de sclérodermie : Classification (1) Pré-sclérodermie : Surveillance + + + phénomène Raynaud et capillaroscopie anormale AC antinucléaires spécifiques anti-topoisomérase-I, anti-centromères nucléolaires ischémie digitale Facteurs prédictifs d’évolution :  Raynaud  Sclérodermie ulcérations pulpaires capillaroscopie anormale : mégacapillaires ou raréfaction capillaire anti-topoisomérase-I  sclérodermie diffuse anti-centromères  sclérodermie limitée

Sous-types de sclérodermie : Classification (2) Sclérodermie cutanée diffuse Atteinte cutanée (œdème ou induration) survenue  1 an  survenue  de Raynaud extension au tronc et partie proximale des membres (bras) Frottement avec friction de tendons Atteintes viscérales : survenue précoce et fréquente interstitielle pulmonaire insuffisance rénale oligurique digestive diffuse myocardique Capillaroscopie : mégacapillaires et raréfaction-destruction capillaire Anti-topoisomérase-I (anti-Scl-70) : 30 % des cas sensibilité 38 % ; spécificité : 100 %

Sous-types de sclérodermie : Classification (3) Sclérodermie cutanée limitée : CREST syndrome  de Raynaud depuis des années (parfois des décennies) Atteinte cutanée : extension limitée aux extrémités mains, face (péri-buccal), pieds et avants bras Atteinte viscérale tardive (10 - 15 ans) : HTAP  atteinte interstitielle pulmonaire calcifications sous-cutanées télangectasies atteinte digestive Capillaroscopie : mégacapillaires sans raréfaction-destruction capillaire Anti-centromères : 70 - 80 % des patients sensibilité : 60 % ; spécificité : 100 %

CREST syndrome Calcinosis Raynaud’s phenomenom Eosophagal dysmotility Sclerodactyly Telangectasia

Sous-types de sclérodermie : Classification (4) Scléroderma sine scleroderma  de Raynaud  Absence d’atteinte cutanée Révélation par l’atteinte viscérale fibrose pulmonaire crise rénale sclérodermique atteinte cardiaque atteinte digestive AC antinucléaires spécifiques peuvent être présents anti-topoisomérase-I, anti-centromères nucléolaires

Capillaroscopie anormale Mégacapillaires et destruction capillaire dermatomyosite syndrome de Sharp

Association autres maladies auto-immunes Syndrome de Goujerot-Sjögren CREST > sclérodermie diffuse  sec buccal : xérostomie fibrose glandes salivaires accessoires liée sclérodermie Thyroidite auto-immune de Hashimoto TSH us, anti-thyroperoxydase Cirrhose biliaire primitive CBP et CREST : syndrome de Reynolds auto-AC antimitochondries de type II

Association sclérodermie et cancer Cancers bronchiques : quelque soit le type stade tardif de fibrose pulmonaire carcinome bronchiolo-alvéolaire : le plus fréquent Cancer du sein : stade précoce de sclérodermie

Facteurs d’environnement Silice : silicose : syndrome d’Erasmus mineurs, prothésistes dentaires … Solvants organiques Chlorure de vinyle Résines époxy Silicone : prothèses mammaires

Etats sclérodermiformes Réaction du greffon contre l’hôte : GVH GVH chronique après allo-greffe de moelle osseuse Forme frontière Fasciite à éosinophiles ou syndrome de Shulman infiltration sous-cutanée avant-bras et jambes hyperéosinophilie sanguine inflammation des fascias, aponévroses Syndrome de Sharp

Sclérodermie : physiopathologie Infiltrat Lymhocytes T activés lésions cutanées débutantes périvasculaire aux sites de dépôts actifs de tissu conjonctif Endothélium : activation Plaquettes : activation, sécrétion TGF , PDGF Fibroblastes : acquisition et maintien du phénotype fibrogénique prolifération et synthèse matrice extracellulaire Fibrose : dépôt de matrice extra-cellulaire  Autres maladies auto-immunes : Polyarthrite rhumatoïde activation système immunitaire infiltration tissu conjonctif prépondérance dégradation > dépôt matrice extra-cellulaire

Traitement de fond Décevant Corticoïdes : décevants sclérodermie oedémateuse, péricardite aiguë, synovite, myosite Immunosuppresseurs : échec cyclophosphamide atteinte pulmonaire au stade d’alvéolite D-pénicillamide : interfère avec synthèse du collagène efficacité retardée 6 mois Colchicine Autogreffe de moelle osseuse : surmortalité majeure

Traitement symptomatique Phénomène de Raynaud inhibiteurs calciques sauf nifédipine (effet sur SIO :  RGO) Ischémie ou nécrose digitale : prostacycline, iloprost Oesophagite de reflux : inhibiteur pompe protons  cisapride si spasme oesophagien Gastroparésie : érythromycine Pseudoobstruction : sandostatine Diarrhée et malabsorption par pullulation microbienne cyclines HTA, Crise rénale sclérodermique, HTAP, Myocardite inhibiteurs de l ’enzyme de conversion IEC HTAP sévère : prostacycline en aérosols, bosentan (anti-endothéline) per os

Syndrome de Sharp 1972 Terminologie, synonymes connectivite mixte mixed connective tissue disease (MTCD) syndrome de chevauchement Tableau clinico-biologique association de manifestations  lupus, sclérodermie, polymyosite, polyarthrite rhumatoïde et présence d’auto-anticorps Anti-“RNP” ribonucléoprotéine Evolution vers Anti-“RNP” non spécifiques car retrouvés lupus (ethnie négroïde) et sclérodermie

 Sharp : épidémiologie, clinique (1) Femmes, adulte jeune, HLA-DR4 Phénomène de Raynaud dès début, constant, aggravation progressive méga-capillaires à capillaroscopie Infiltration des doigts : doigts boudinés peau tendue ne se laissant pas plisser perte des poils début de déformation des doigts en crochet Syndrome du canal carpien

 Sharp : épidémiologie, clinique (2) Polyarthralgies périphériques > arthrites nondéformante et nondestructrice MP, poignet > pieds ténosynovite extenseurs et fléchisseurs des doigts Atteinte musculaire myalgies proximales spontanées, provoquées à palpation sans déficit de force musculaire rarement polymyosite, rhabdomyolyse Péricardite aiguë non constrictive sensible aux corticoïdes

 Sharp : biologie Auto-anticorps anti-nucléaires fluorescence mouchetée titre élevé Auto-anticorps anti-antigènes nucléaires solubles anti-U1-snRNP dépistage en Outcherlony, confirmation en immunoblot non spécifiques car retrouvés lupus (ethnie négroïde) et sclérodermie Facteurs rhumatoïdes

 Sharp : évolution Vers un lupus signes cutanés : rash malaire, alopécie, atteinte glomérulaire anti-DNA natif, hypocomplémentémie Vers une sclérodermie atteinte oesophagienne atteinte pulmonaire HTAP neuropathie du trijumeau Vers une polymyosite Vers une polyarthrite rhumatoïde arthrosynovite déformante, destructrice nodules rhumatoïdes

 Sharp : critères diagnostiques Critère biologique : obligatoire présence d’auto-anticorps anti-“RNP” à titre élevé > 1000 anti-U1-snRNP Outcherlony confirmé en immunoblot Critères cliniques : au moins 2 phénomène de Raynaud (obligatoire) doigts boudinés arthrosynovite non destructrice myalgies ou myosite Critères d’Alarcon Segovia (1989) modifiés par Kahn (1996)

 Sharp : traitement Syndrome de Sharp limité AINS, aspirine, antipaludéens de synthèse (Plaquenil®) syndrome de Raynaud : inhibiteur calcique atteinte articulaire et/ou musculaire : corticoïde Connectivite majeure : idem forme primitive affection