L’ostéoporose en 2009 : dépistage et thérapeutique Régis LEVASSEUR Service de Rhumatologie et Pôle ostéo-articulaire, CHU d’Angers et INSERM U922, Faculté de Médecine d’Angers Rochecotte, 20 novembre 2009

Ostéoporose Définition de l’ostéoporose Physiopathologie du tissu osseux Épidémiologie Dépistage en pratique Thérapeutique Non pharmacologique Pharmacologique

Définition de l’ostéoporose osteon = os et poros = petit trou Conférence de consensus de Hong Kong : « affection diffuse du squelette, caractérisée par une masse osseuse basse et des altérations microarchitecturales du tissu osseux, conduisant à une augmentation de la fragilité osseuse et à un risque accru de fractures » 2 circonstances diagnostiques d’ostéoporose : Fracture à basse énergie* Stade pré-fracturaire : T-score  - 2,5 en ostéodensitométrie (DPX) Association fracture pour un traumatisme mineur et T-score  -2,5 définit l’ostéoporose sévère. * Sauf : crâne, rachis cervical, doigts, orteils Am J Med, 1993

Ostéoporose Définition de l’ostéoporose Physiopathologie du tissu osseux Épidémiologie Dépistage en pratique Thérapeutique Non pharmacologique Pharmacologique

Cinétique de la masse osseuse DMO (g/cm²) L2-L4 0,5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1,3 10 15 20 30 40 50 60 70 Maj x ETaj Femmes (années) Sabatier JP

Évolution individuelle de la cinétique d’acquisition de la masse osseuse 100 80 60 Nombre 40 20 Δ Z-score T2-T1 -2 -1,0 +1 +2 Environ 75% des jeunes filles restent dans une variation de Z-score ±1 au cours de leur croissance Levasseur R et coll. Bone 2005

La masse osseuse dans son contexte clinique Dépister les DMO basses d’origine génétique T-score  -2,5 Hui SL et coll. J Clin Invest 1988 Kanis J et coll. Osteoporosis Int 1994

Une histoire de génétique La masse osseuse Une histoire de génétique

LRP5 est le gène muté dans le syndrome ostéoporose avec pseudogliome LRP5 = low-density lipoprotein receptor-related protein 5 Gong Y, Cell 2001

Gènes régulateurs du pic de masse osseuse : LRP5 Kato M, J Cell Biol. 2002

Gènes régulateurs du pic de masse osseuse : LRP5 Wnt Activation Dkk1 LRP5 Kremen Frizzled AXIN Dsh APC ß-caténine ß-caténine GSK3 Protéasome ß-caténine ß-caténine ß-caténine Formation osseuse +++ Lef/TCF ß-caténine Levasseur R Joint Bone Spine 2005

Gènes régulateurs du pic de masse osseuse : LRP5 Boyden, NEJM 2002

Wnt / LRP5 DKK1 Arthrites inflammatoires Myélome Ostéosarcome Métastases osseuses condensantes Wnt / LRP5 DKK1 Développement Arthrose Méningiome en plaque

Leptine, Système Nerveux et os Ob = ostéoblaste, n = nerf PBS Isoproterenol La leptine est une hormone produite par le tissu adipeux. Les souris déficientes en leptine ont une masse osseuse haute avec un haut niveau de remodelage (Ducy P. Cell 2000) et un poids environ trois fois supérieur aux souris contrôles (avec une importante masse grasse corporelle et dans la moelle). Le phénotype osseux apparaît de manière parallèle au développement du poids. Des récepteurs à la leptine sont présents à la surface des ostéoblastes. Des récepteurs 2-adrénergiques sont présents à la surface des ostéoclastes et des ostéoblastes. Le tissu osseux est richement innervé et vascularisé. Un traitement par agoniste -adrénergique (isoproterenol) diminue la masse osseuse chez la souris alors qu ’un traitement par antagoniste (propranolol) l ’augmente (Takeda S. Cell 2002). L ’effet de la leptine sur l ’os serait médié par le le système nerveux sympathique via l ’hypothalamus (Elefteriou F. et Karsenty G. Pathol Biol 2004). Récepteurs β2-adrénergiques sur les ostéoblastes Takeda S. Cell 2002

Ostéoporose Définition de l’ostéoporose Physiopathologie du tissu osseux Épidémiologie Dépistage en pratique Thérapeutique Non pharmacologique Pharmacologique

Données épidémiologiques Chez une femme de 50 ans, le risque de survenue d’une fracture jusqu’à la fin de sa vie est de 40% (chez l’homme =13%) 16% pour une Fracture de l’Extrémité Supérieure du Fémur  ont 1 à 2 fractures vertébrales associées Une femme sur 2 atteignant l’âge de 100 ans a eu une FESF Chiffres alarmants contrastant avec l’aphorisme : « l’ostéoporose est un voleur silencieux » Cummings et coll. Arch Int Med 1989 Baudoin C Rev Rhum 1997

Incidence fracturaire féminine incidence annuelle pour 1 000 femmes ans Rôle du facteur chute sur la localisation fracturaire périphérique

Diagnostic des fractures vertébrales ANTERIEUR MILIEU POSTERIEUR Grade de Fracture 0- Normal 1- Léger (20-25%) 2- Modéré (26-40%) Genant HK. J Bone Miner Res 1993; 8: 1137-1148. Vertebral fracture assessment using a semiquantitative technique. 3- Sévère (>40%) Adapté de Genant HK et al. J Bone Miner Res 1993

Localisations des fractures vertébrales - Localisations les plus fréquentes en T12-L1 - Une FV au dessus de T4 est une fracture maligne +++ T5 Hommes Femmes T8 Vertèbres T12 À la charnière dorso-lombaire L1 L5 10 20 30 40 50 Nombre de Fractures Van Der Klift M et al, J Bone Miner Res, 2002

Variantes anatomiques de L5 Pas d’autres anomalies sur le rachis Mme Passelande Arlette CPP Hauteur ant 26 mm, post 20 mm,  23%

Cyphose, arthrose, sarcopénie, DRC… Cyphose prononcée, perte de taille sans fracture vertébrale

Fracture(s) vertébrale(s) La plus fréquente des fractures à basse énergie (30 à 40%) Toujours rechercher une cause traumatique ancienne (chute de cheval, accident de voiture…) +++ Seulement 1/3 des patients ayant une fracture vertébrale radiographique ont une symptomatologie clinique 40% des fractures vertébrales symptomatiques ne sont pas diagnostiquées au stade initial («voleur silencieux ») Ross PD, Am J Med 1997

Fracture(s) vertébrale(s) 1 femme sur 5 ayant une fracture vertébrale morphométrique aura une nouvelle fracture vertébrale dans l’année si elle n’est pas traitée :  concept de « cascade fracturaire » Lindsay R et al, JAMA 2001

Surmortalité et qualité de vie après fracture Pour les FESF : 82% du taux de survie attendu à 5 ans = 1 décès pour 5 fractures +++  La plupart des décès ont lieu dans les 6 premiers mois (comorbidités+++, mauvais état général) Surmortalité quasi similaire pour les FV à 5 ans  élévation progressive pendant les 5 ans Altération de la qualité de vie : douleurs, cyphose, retentissement psychologique… Cooper C, Am J Epidemiol 1993

Ostéoporose Définition de l’ostéoporose Physiopathologie du tissu osseux Épidémiologie Dépistage en pratique Thérapeutique Non pharmacologique Pharmacologique

Circonstances de dépistage à l’occasion de la survenue d’une fracture à basse énergie (~ 80% sont non traitées) ou rachialgies En prévention du risque fracturaire ATCD fracturaire familial, ménopause précoce, IMC bas Prise d’un médicament potentiellement ostéopéniant cortisone, thyroxine à dose suppressive, IA, agonistes Gn-RH… Pathologies avec retentissement néfaste sur le tissu osseux affections endocriniennes, neuromusculaires, cardiovasculaires, rhumatismes inflammatoires…) Chez les chuteurs…

Étiologie des fractures de fatigue (suractivité avec masse osseuse normale) 1er niveau pathologique ostéoporotique (insuffisance osseuse) 2nd niveau « primitive » secondaire

Diagnostic étiologique des fractures Se méfier des fractures pathologiques, surtout en l’absence de chute franche (myélome, métastases, lymphome…) Éliminer une ostéoporose secondaire (hyperparathyroïdie…) surtout si l’ostéoporose survient précocement

Éliminer les Fractures Vertébrales malignes

FV : Critères radiographiques Bénin Malin ostéolyse ou ostéocondensation Lombaire ou thoraco-lombaire Au dessus de T4 Tassement symétrique de face Tassement asymétrique de face Corticales effacées Respect du mur postérieur Recul du mur postérieur Ostéolyse arc postérieur Tuméfaction des parties molles

Patient de 59 ans, rachialgies de rythme inflammatoire

Résultats IRM et scintigraphique

Dépistage de l’ostéoporose : que faire en pratique ? 1ère CS : rechercher les FDR = peser, mesurer, interroger, examiner, initier le dialogue sur l’ostéoporose… ± Demander : - Radiographies du rachis thoraco-lombaire - Ostéodensitométrie - Explorations biologiques 2nde CS : décider de l’attitude thérapeutique en fonction : - de l’existence de FV et/ou périphériques - de l’existence de FDR - du résultat de la DMO - des explorations biologiques - du dialogue avec la patiente

A la première consultation Que faire en pratique ?

1. Peser Le poids est le paramètre clinique le mieux corrélé à la DMO +++ Rechercher un antécédent d’anorexie mentale Rechercher un faible poids Rechercher une perte de poids Si poids < 58 kg (quartile inf. de la cohorte SOF) = FDR, 47 kg pour la population française Sabatier JP et al. Osteoporosis Int. 1996 NOF 1998

2. Mesurer la taille Perte d’1 cm en fin de journée (pesanteur) Comparer par rapport à la mesure à 20 ans perte d’au moins 3 cm : demander des radios du rachis thoracique et lombaire perte d’au moins 6 cm ++ (Se 30%, Sp 94% pour Dg. d’une FV) Rechercher l’existence de rachialgies ou de syndrome pré-fracturaire une cyphose + percuter les épineuses voir si radios existantes.. Siminovski K Osteoporosis Int. 2006

3. Déterminer l’IMC Le poids et la taille étant mesurés, on détermine l’Index de Masse Corporelle : IMC = poids(kg)/taille (m)² si IMC < 19 kg/m² = c’est un facteur de risque d’ostéoporose +++

4. Rechercher les FDR incitant à demander une DPX Antécédents fracturaire personnel ou familial (FESF, FV) Temps d’exposition court aux estrogènes (N ~38 ans), ménopause précoce < 40 ans , aménorrhées, traitements par IA, absence de THM IMC < 19 kg/m2, perte de poids +++ Corticothérapie au long cours (>7,5 mg/j prednisone, > 3 mois) + thyroxine à dose suppressive, IA, agonistes de la LH-RH… Faible activité physique, immobilisation prolongée Faible consommation de calcium, faible exposition solaire Pathologies déminéralisantes (endocrinopathies, PR…) Alcoolisme, tabagisme 1ères règles à 13 ans, ménopause à 51 ans en moyenne

Ostéodensitométrie (DPX) Absorptiométrie biphotonique à rayons X : mesure directement une densité surfacique = DMO (densité minérale osseuse) en g/cm² permet de calculer des T-score (et Z-score)

Courbe de référence lombaire T-score = (M-Maj)/ETaj 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 10 15 20 30 40 50 60 70 Maj x ETaj DMO (g/cm²) L2-L4 M x Femmes (ans) Sabatier JP, 2002

Remboursement de la DXA Pour un premier examen : Dans la population générale, quels que soient l’âge et le sexe : En cas de signes d’ostéoporose : fracture Vertébrale ou périphérique dans un contexte à basse énergie (excluant doigts, orteils, rachis cervical, crâne) Corticothérapie systémique ≥ 3 mois, dose ≥ 7,5 mg/j d’équivalent prednisone (à l’initiation du traitement) Antécédent documenté de pathologie ou de traitement inducteur d’OP : Hypogonadisme (orchidectomie, aménorrhées, anorexie mentale, inhibiteurs de l’aromatase, agonistes de la Gn-RH…) Hyperthyroïdie non traitée Hyperparathyroïdie primitive Hypercorticisme Ostéogénèse imparfaite Journal Officiel 26 juin 2006

Remboursement de la DXA Pour un premier examen : Femme ménopausée recevant ou non un THM ATCD de FESF sans traumatisme majeur chez un parent 1er degré IMC < 19 kg/m² Ménopause < 40 ans (chirurgicale, iatrogène, idiopathique…) ATCD de prise de corticoïdes > 3 mois, > 7,5 mg/j d’équivalent prednisone Journal Officiel 26 juin 2006

Ostéoporose ou ostéomalacie Rayons X T-score à – 4 T-score  -2,5 Ostéoporomalacie +++

Ostéomalacie : doser la 25 OH vitamine D Fissure de Looser-Milkmann (absence de formation du cal osseux ) hyperfixations localisées (côtes, omoplates, bassin, fémurs, tibias) distribuées selon une symétrie axiale

Fracture(s) vertébrale(s) A DMO équivalente, le risque relatif de survenue d’une nouvelle fracture vertébrale est 3 à 5 fois plus élevé chez les patients présentant une première fracture radiographique Très suggestif d’un rôle important de la qualité osseuse Rôle d’avertissement de la première fracture +++ Rôle de la qualité osseuse +++

Prévalence de l’ostéoporose densitométrique 50 à 60 ans : Dépister les DMO basses génétiquement T-score  -2,5 Kanis J et al. Osteoporosis Int 1994

Relations DMO– âge –fractures périphériques Pas de données sur les chutes Un ATCD de fracture fait vieillir de 10 ans en terme de risque fracturaire Hui SL et coll. J Clin Invest 1988 Aloia JF, The Endocrinologist 1995

DPX au Rachis Lombaire Bonne reproductibilité en AP (1%) Gradient de DMO de L2 à L4 Vérifier les zones d’intérêt Centrage des parties molles - Regarder si fracture ou arthrose ou laminectomie

Morphométrie vertébrale

DMO et fractures vertébrales 482 femmes âgées de 72 ± 5 ans  18,3% ont des FV asymptomatiques à l’analyse de la morphométrie vertébrale DMO avec FV Rachis lombaire Ostéoporose T-score  -2,5 38,6% Ostéopénie -1 > T-score > -2,5 30,7% Normal T-score > -1 Étude transversale, IMC à 27 Greenspan et al. JCD 2001

DPX à la Hanche Gradient de DMO au col fémoral

DPX : contrôle visuel des zones sélectionnées

Pièges de la DPX Laminectomie Aorte calcifiée

DMO et fractures périphériques sexe nombre Région d’intérêt Moyenne T-score femme 23 col fémoral - 2,3  0,9 hanche totale -1,8  1,0 25 rachis lombaire (L2-L4) -1,4  1,7 sexe Région d’intérêt (nombre de patients mesurés) Normal T-score > -1 Ostéopénie -2,5 < T-score -1 Ostéoporose T-score  -2,5 femme Col fémoral (n = 23) 2 (8%) 13 (57%) 8 (35%) Hanche totale (n = 23) 5 (22%) 12 (52%) 6 (26%) rachis lombaire (L2-L4) (n = 25) 8 (32%) 9 (36%) Levasseur R. Joint Bone Spine 2007

Relations rachis - hanche à la ménopause 39 à 48 % des femmes ayant un T-score lombaire < -1 ont un T-score fémoral normal 24 à 37 % des femmes ayant un T-score fémoral < -1 ont un T-score lombaire < -1 Parmi les femmes qui ont une perte osseuse vertébrale rapide (sur 2 mesures Δ21 mois) 48 à 67% ont une perte osseuse lente à la hanche DMO vertébrale et fémorale donne des résultats discordants pour l’évaluation du risque fracturaire individuel à la ménopause Pouilles et al. CTI 1993

Que faire en pratique ? Peser Mesurer Déterminer l’IMC Rechercher les FDR incitant à demander une DPX Demander un bilan biologique

Objectifs des explorations biologiques Rechercher une cause maligne surtout lors des fractures spontanées Rechercher une ostéoporose secondaire +++ Évaluation pré thérapeutique : Statut en 25(OH) vit D +++ Fonction rénale Rechercher certaines contre-indications relatives aux traitements (syndrome myéloprolifératif et TVP) Suivi sous traitement pharmacologique (calcémie, créatininémie)

Examens biologiques Hémogramme VS ou CRP Électrophorèse des protides sang. (albuminémie) et protéinurie des 24h (Myélome) Calcémie, phosphorémie, créatininémie [Ca corrigée = Ca mesurée + (40 – albumine(g/l)) 0,02] 25(OH) vitamine D Phosphatases alcalines (fractures, ostéomalacie, Paget), ASAT-ALAT, -GT TSHus Testostéronémie totale et libre, prolactine, LH chez l’homme en seconde intention : PTHintacte (couplée à la calcémie), Calciurie des 24h (avec natriurèse et creatininurie des 24h) Cortisolurie des 24h Ac anti-transglutaminase (maladie coeliaque) Fer sérique, ferritine, coefficient de saturation de la transferrine (>50% chez la femme) et glycémie Tryptase sérique (mastocytose)

Définitions actuelles selon le taux sérique de 25(OH) vitamine D Intoxication Normal Insuffisance Carence 150 ng/ml 374 nmol/l 80 ng/ml 200 nmol/l 30 ng/ml 75 nmol/l 10 25 PTH  Valeur seuil anti-fracturaire Douleurs osseuses DMO très basse Phosphatases alcalines  Dosage par immunoanalyse reconnaissant la 25(OH)D2 et la 25(OH)D3 (spectrométrie de masse et HPLC = méthodes lourdes) Holick M, NEJM 2007 Bischoff-Ferrari HA, Bone 2007

Prévalence des GMSI (« MGUS ») 3,2 % chez > 50 ans 5,3 % chez > 70 ans 7,5 % chez > 85 ans 1% des MGUS se transforment en myélome tous les ans  EPP Sg au moins annuelle Kyle, NEJM 2006

Ostéoporoses secondaires Endocrinopathies hyperparathyroidie primitive +++ (DPX au poignet) hyperthyroïdie non traitée, Thyroxine à dose suppressive hypogonadisme hypercorticisme diabète Maladie coeliaque Mastocytose osseuse Cirrhose, Insuffisance hépatique Hémochromatose VIH et anti-protéases Ostéogenèse imparfaite Transplantés Pathologies chroniques inflammatoires, neuromusculaires… Iatrogènes : cortisone systémique, inhibiteurs de l’aromatase, agonistes de la Gn-RH, antidépresseurs et antiépileptiques, glitazones, omeprazole…

Maladie coeliaque Clinique : typique dans 20% des cas (asthénie, douleurs abdominales, diarrhée de type malabsorption avec stéatorrhée, amaigrissement et dénutrition) anémie associée à une carence en fer, folates, vitamine B12 ou facteurs II, VII et X hypoprotidémie avec hypo-albuminémie hypocalcémie, hypomagnésémie et déficit en zinc une augmentation inexpliquée des transaminases hypocalciurie atypique dans 80% des cas anémie ferriprive, voire une hyposidérémie isolée aphtose buccale récidivante troubles menstruels tels qu'une aménorrhée primaire ou secondaire ou une stérilité avortements à répétition hypotrophie fœtale épilepsie ou une ataxie douleurs osseuses ou des arthrites périphériques inexpliquées ostéoporose idiopathique associée ou non à des fractures augmentation inexpliquée des transaminases Y pensez en cas de dermatite herpétiforme

Mastocytose Nodules de mastocytes positifs au bleu de toluidine

Dépistage de l’ostéoporose : que faire en pratique ? Présence ou non de fractures Autres FDR identifiés T-score : ostéopénie ou ostéoporose Explorations biologiques réalisées Prise en charge thérapeutique

Ostéoporose Définition de l’ostéoporose Physiopathologie du tissu osseux Épidémiologie Dépistage en pratique Thérapeutique Non pharmacologique Pharmacologique

Traitements de l’ostéoporose en 2009 moins agressif ?

Molécules anti-fracturaires efficaces THM Raloxifène (journalier) Alendronate (générique et combiné) Risédronate (hebdomadaire + combi + mensuel) Ibandronate (mensuel + IV trimestriel) Zolédronate (IV annuel) Tériparatide (PTH1-34) : journalier en SC/18 mois Ranélate de Strontium (journalier) Calcium-colécalciférol (patients institutionnalisés)

Efficacité anti-fracturaire des molécules Geusens PP. Nat Clin Pract Rheumatol. 2008;4(5):240-8.

Mesures non pharmacologiques Recharger en vitamine D : privilégier la vit D naturelle D3 : colécalciférol selon le taux initial de vit D. Puis apporter 800 UI/j Adapter les apports en calcium (1g/j) Pratiquer régulièrement une activité en charge : marche…

Recommandations thérapeutiques Afssaps 2006

Présence de fracture DMO T  - 2,5 -2,5 < T  - 1 F Vertébrale ou FESF F Périph Bisphosphonates Ranélate de strontium Raloxifène Tériparatide si FV 2 A discuter Si FDR +

Remboursement en préventif chez les femmes non fracturées T-score < -3 T-score  -2,5 associé à un FDR : Âge > 60 ans IMC < 19 kg/m² Antécédent de FESF chez un parent du 1er degré Ménopause < 40 ans Corticothérapie systémique en cours ou ancienne ( 7,5 mg/j d’équivalent prednisone, > 3 mois) Journal Officiel 21 septembre 2006

Absence de fracture Femmes de 50 à 60 ans Recherche de FDR DMO T  - 3 T  - 2,5 + FDR -2,5 < T  - 1 T > - 1 tbl clim T<-2 et FDR + Pas de ttt Traitement : THM si troubles clim. raloxifène bisphosphonates ranélate de Sr A envisager : raloxifène bisphosphonate ranélate de Sr Traitement THM

En pratique Recharger puis remettre à niveau les apports quotidiens en calcium (1g/j) et vitamine D (colécalciférol 800 UI/j) Choisir un traitement de fond pour une durée d’environ 5 ans (excepté pour le tériparatide) Vérifier la bonne observance et l’adhésion au traitement : consultation à 3 mois et 6 mois puis annuelle au moins Persistance d’évènements fracturaires dans les groupes traités +++ Préférer les séquences thérapeutiques (5 ans- 5 ans) au lieu d’un même ttt au long cours ?

Les recommandations changent… Merci

Remboursement de la DXA Pour un second examen : Chez la femme ménopausée traitée : - Réévaluation du risque fracturaire à l’arrêt d’un traitement anti-OP (en dehors de l’arrêt précoce pour intolérance) Chez la femme ménopausée non traitée, sans fracture ayant une DMO normale ou une ostéopénie : - Réévaluation du risque fracturaire 3 à 5 ans après le premier examen de DXA (en fonction de l’apparition de nouveaux facteurs de risque de fracture) Journal Officiel 26 juin 2006

DPX à la ménopause 2 situations : DMO basse : risque d’ostéoporose DMO haute : risque de Cancer du sein

Cotations Calcémie = B 15 Phosphorémie = B 10 25 OH vit D = B 100 PTH = B 70 B est à 0,27 €, soit pour la calcémie :4,05 € phosphorémie :2,7 € 25 OH D :27 € PTH :18,9 €