Cours de pharmacologie L3 – UE3 Bases pharmacologiques des traitements de la pathologie acido -peptique Support pédagogique de l’enseignement présentiel, 02/10/2012 Heriberto BRUZZONI GIOVANELLI Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité Centre d’Investigations Cliniques - Hôpital Saint Louis AP-HP-INSERM9504

Plan du cours Rappels physiologiques - Pathologie acido-peptique Ulcères peptiques (gastrique et duodénal) Reflux gastro-oesophagien (RGO) Bases pharmacologiques des traitements Agents qui réduisent l’acidité gastrique Anti-acides Antagonistes du récepteur H2 (anti-H2) Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) Agents protecteurs de la muqueuse gastrique Topiques gastro-duodénaux Analogues des prostaglandines 5. Médicaments stimulant la motilité gastro-intestinale

Les médicaments du système digestif I. ESTOMAC – DUODENUM Anti-acides Anti-ulcéreux Topiques gastro-duodénaux Prokinétiques Anti-émétiques IV. VESICULE BILIAIRE Acides biliaires II. INTESTIN - COLON Laxatifs Anti-diarrhéiques Modificateurs de la résorption intestinale Flores de substitution III. PANCREAS Enzymes pancréatiques

PHYSIOLOGIE de la SECRETION GASTRIQUE

Rappels physiologiques

Rappels physiologiques

Rappels physiologiques Les cellules gastriques et leurs sécrétions

I. ESTOMAC - DUODENUM 1) Médicaments de la pathologie acido-peptique Généralités Les médicaments: Physiopathologie - mécanismes d’action Classes médicamenteuses La prescription médicamenteuse en pratique – indications 2) Médicaments stimulant la motilité gastro-intestinale: prokinétiques

Médicaments de la pathologie acido-peptique : Généralités 9

Pathologie acido-peptique Ulcères peptiques (gastrique et duodénal) Reflux gastro-oesophagien (RGO) Autres atteintes muqueuses liées au stress Dyspepsies non ulcéreuses = Déséquilibre entre: Facteurs d’agression: acide chlorhydrique, pepsine, bile Facteurs de défense: mucus et bicarbonates, prostaglandines, flux sanguin et le processus de restitution et de régénération

1. Ulcère peptique = perte de substance du revêtement gastrique ou duodénal Maladie chronique, récidivante (60% à 1 an, 80% à 2 ans) évolue par poussées U. duodénal (bulbe) : augmentation de l’acidité gastrique U. gastrique (angulus) : diminution de la cytoprotection Epidémiologie - incidence en diminution constante Ulcère duodénal Ulcère Gastrique Incidence annuelle 0,2% 0,05% Pic d’incidence 40-50 ans 60 ans Sexe ♂>>♀ sexe ratio=1 Mortalité 1% 2,5%

1. Ulcère peptique (suite) Causes: Helicobacter pylori +++ (90% U. duodénal, 80% U. gastrique) AINS Étiologies rares: syndrome de Zollinger-Ellisson (gastrinome), mastocytose, hyperparathyroïdie… Facteurs de risque: Âge, tabac, alcool Facteurs génétiques Peut se révéler par : Des crampes douloureuses épigastriques Une complication Sténose Hémorragie Perforation Transformation maligne (U. gastrique)

1. Ulcère peptique (suite) Diagnostic Repose sur la fibroscopie oesogastroduodénale + biopsies Objectifs du traitement (après dg) Soulager la douleur Guérison= absence de récidive sans traitement Prévention les récidives avec traitement Prévenir les complications Absence d’effets indésirables Traitement Élimination des facteurs de risque associés (AINS, tabac, alcool, café…), hygiène de vie Traitement médicamenteux

2. RGO Contenu de l’estomac et du duodénum reflue dans l’œsophage→ inflammation (œsophagite) → érosion RGO associé: Distension gastrique Réduction transitoire de la pression du sphincter inférieur de l’œsophage Diminution du péristaltisme de l’œsophage Objectif du traitement: Soulagement des symptômes Amélioration de la qualité vie Prévenir les complications: métaplasie de Barrett (adénocarcinome+)

3. Autres pathologies Lésions aigues de stress (situation de réanimation) Intubation avec ventilation mécanique pour une durée > 48 heures Présence de troubles de la coagulation Dyspepsies = regroupe un ensemble de symptômes situés dans la partie haute de l’abdomen liés à la prise alimentaire, persistant ou récidivant depuis plus de 3 mois

Médicaments de la pathologie acido-peptique : Les médicaments 16

Les médicaments Agents qui réduisent l’acidité gastrique Anti-acides Antagonistes du récepteur H2 (anti-H2) Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) Agents protecteurs de la muqueuse gastrique Topiques gastro-duodénaux Analogues des prostaglandines   = médicaments anti-ulcéreux Anti-sécrétoires 

Agents qui réduisent l’acidité gastrique: Physiopathologie- mécanismes d’action Cellules pariétales: récepteur gastrine, histamine (H2), acétylcholine (M3) Sécrétion acide: H+/K+ ATPase par prise des aliments Stimulation par gastrine ou ach→ ↗ ° Ca++ → protéines-kinases → H+/K+ ATPase Cellules entérochromaffines (ECL) → histamine → ↗ ° AMPc → protéines-kinases → H+/K+ ATPase Sécrétion de H+ suivi par le Cl- (passive) = HCl pH estomac= 1 /pH sang= 7,3

Agents qui réduisent l’acidité gastrique: Physiopathologie- mécanismes d’action

1. Anti-acides Pouvoir tampon Neutralisation des ions H+ Protection de la muqueuse gastrique par pouvoir couvrant parfois par modification du mucus gastrique = réduction de l’acidité gastrique Souvent associés à l’acide alginique (alginate) = pansement gastrique (radeau mousseux) Après les repas: effet neutralisant 2 heures, +s prises/jour 1. Bicarbonate de sodium (NaHCO3): CO2 + NaCl CO2 : éructations NaCl : rétention liquidienne (IC, HTA, IR)

1. Anti-acides Exemples: 2. Carbonate de calcium (CaCO3) : CO2 + CaCl2 Doses excessives + aliments: alcalose métabolique, hypercalcémie 3. Al(OH)3, Mg(OH)2 pas de gaz= pas d’éructations Mg= diarrhée, Al= constipation/ IR+++ Exemples: Al(OH)3+Mg(OH)2+ sorbitol = Maalox® NaHCO3+ CaCO3+ acide alginique = Gaviscon® Précaution: Modification de l’absorption d’autres meds(↗°pH, liaison): tétracyclines, FQ, itraconazole, sels de fer. Eviter utilisation prolongée chez les IR Surveiller l’apparition d’effets indesirables: constipation= favoriser la prise de liquides et la diarhée= signaler pour changer de molecule.

2. Antagonistes des récepteurs H2 Pharmacodynamie: Antagonistes compétitifs (réversibles), sélectifs des récepteurs H2. Antagonistes des récepteurs à l’histamine type 2 22 22

2. Antagonistes des récepteurs H2 Inhibition de la Principale Voie d’Activation de la sécrétion acide : Blocage des récepteurs H2 des cellules pariétales des glandes fundiques Inhibent la sécrétion acide (base + repas) avec puissance ≠ : 60 – 70% / 24 heures Surtout la nuit (histamine) +++ (90%) Action diurne modérée (60-80%) 2 fois par jour ou 1 fois le soir+++ Effet rapide, bref, d’intensité modérée Tolérance pharmacodynamique+++

2. Antagonistes des récepteurs H2 Pharmacocinétique: Absorption intestin→ effet de premier passage hépatique → 50% de biodisponibilité (sauf nizatidine 90%) Demi-vies ≈ 2-3 heures, Liaison protéique= 30% Élimination: urinaire+++ : ↘ dose si IR

2. Antagonistes des récepteurs H2 Les médicaments: DCI Puissance relative Dose nécessaire pour obtenir 50% d’inhibition acide pendant 10 heures Dose usuelle pour traiter l’ulcère duodénal ou gastrique aigu Nom commercial Cimétidine 1 400 à 800 mg 800 mg au coucher ou 400mg, 2 fois par jour Tagamet ®, Somédine® Ranitidine 4 à 10 x 150 mg 300 mg au coucher ou 150mg, 2 fois par jour Raniplex®, Ulcirex®, Azantac® Nizatidine Nizaxid® Famotidine 20 à 50 x 20 mg 40 mg au coucher ou 20mg, 2 fois par jour Pepdine®, Pepcidac® IV IV

2. Antagonistes des récepteurs H2 Effets indésirables: < 1% des patients Diarrhée ou constipation, céphalées, fatigue, myalgies, « rash » cutanés Changement de l’état mental (confusion, hallucination, agitation): âgés ou IR Effets indésirables de la cimétidine Gynécomastie/impuissance: antagonisme rec. androgènes Galactorrhée: ↗ ° sécrétion de prolactine Interactions médicamenteuses+: Inhibiteur du cytochrome P450= prolonge la demi-vie meds métabolisés (warfarine, propranolol, sulfamides hypoglycémiants, anti-calciques…)

3. Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) Pharmacodynamie: Inhibiteurs irréversibles de la pompe à protons

Sécrétion d’acide chlorhydrique

3. Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) Pro-médicaments inactifs→ préparations gastroprotegées → absorption intestinale (I. grêle)→ distribution → sécrétion dans la zone canaliculaire des cellules pariétales → pH acide → sulfénamide drogue active (bloquée dans canalicule avec, atome de soufre libre) → pont disulfure avec sous unité de l’ATPase → inhibition irréversible pompe à protons Gastroprotection= absence de transformation dans l’estomac Active en milieu acide= absence d’effet sur ATPase colon/rein

3. Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) Pharmacodynamie (suite): Inhibiteurs irréversibles de la pompe à protons Bloque sécrétion à jeun et postprandiale : 90-98%/24heures Action puissante, dose-dépendante Action prolongée (renouvellement de la pompe 18-24 heures) 1 prise unique permet inhibition de 24 heures Mais contrôlent moins bien l’acidité nocturne 31 31

3. Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) Pharmacocinétique (suite) Biodisponibilité diminuée 50% par la nourriture: prise à jeun+ (1 heure avant le premier repas de la journée) Demi-vie courte≈ 1,5 heure mais effet prolongé, Fixation protéique: 95% Inhibition complète après 3-4 jours Métabolisme hépatique= métabolites inactifs (pas d’ajustement de posologie si IR) Administration IV= continu ou bolus répétés

3. Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) Les médicaments Effets indésirables : 1 - 4% des patients Nausées, vomissements, flatulence, céphalées, vertiges, réactions cutanés allergiques, hématologiques Infections digestives (voyageurs!) DCI Pleine dose (standard) Nom commercial Esoméprazole 40mg/jour Inexium® Lansoprazole 30mg/jour Ogast®, Lanzor® Omeprazole 20mg/jour Mopral®, Zoltum® Pantoprazole Eupantol®, Inipomp®, Rabéprazole Pariet® IV IV IV

3. Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) Problèmes potentiels par augmentation de la gastrinémie ↗ ° pH= ↗ ° gastrine Hyperplasie des ECL= carcinome gastrique? Problèmes potentiels liés à la diminution de l’acidité ↗ ° des souches nitrate-réductase + → cancer? si H. pylori+ = inflammation chronique gastrique → atrophie gastrique ou métaplasie intestinale → cancer? Interactions médicamenteuses ↗ ° pH gastrique Métabolisme par cytochrome P450: rarement significatives Attention à la coprescription de l’Atazanavir ou du Clopidogrel (perte d’efficacité de ces derniers)

Agents protecteurs de la muqueuse gastrique Physiopathologie- mécanismes d’action Mécanismes de défense: Mucus + jonctions inter-cellulaires étanches Sécrétion épithéliale de bicarbonate Flux sanguin Processus de restitution Prostaglandines stimulent sécrétion de mucus et de bicarbonate

4. Topiques gastro-duodénaux Sucralfate (Ulcar®) = sel de saccharose + hydroxyde d’aluminium Protection mécanique : formation gel visqueux  fixation sur les lésions muqueuses Fixation sels biliaires et pepsine Stimulation facteurs de protection ( prod. PG) Couvre l’ulcère pendant 6 heures  1gr, 4 prises/jour min. À distance des repas (30’ avant ou 2 heures après) À distance d’autres médicaments Pas d’effet indésirables généraux (constipation)

5. Analogues de prostaglandines PGE2, PGI2 secrétées par la muqueuse gastrique Stimulation mucus + bicarbonates+ flux sanguin Inhibition sécrétion acide Misoprostol (Cytotec®) : analogue synthétique de la PGE1, inhibe la sécrétion acide et stimule la sécrétion de mucus protecteur ainsi que la vascularisation Absorption rapide, demi-vie: 30 min; 4 prises par jour nécessaire Indications Trt de l’ulcère gastrique ou duodénal évolutif Trt des lésions GD induites par les AINS Trt préventif des lésions GD chez les sujets âgés

5. Analogues de prostaglandines Contre-indications Grossesse ou femme en période d’activité génitale Risque de foetopathies Risque de contractions utérines et d’interruption de grossesse Effets indésirables Diarrhée +++ dose-dépendante Troubles gastro-intestinaux Céphalées, vertiges

Médicaments de la pathologie acido-peptique: La prescription médicamenteuse 39

Mécanismes d’action

Prescription d’un médicament anti-ulcéreux Recommandations de bonne pratique de l’Afssaps: Adulte: novembre 2007 + (enfant: juin 2008) Basées sur la revue de la littérature: 1. supériorité anti-sécrétoire des IPP (par rapport aux anti-H2) sont recommandés en première intention 2. Prescription d’IPP ne peut se faire sans endoscopie préalable +++ sauf 2 situations: RGO typique, au moins hebdomadaire, chez le patient < 60 ans, sans signe d’alarme En prévention des lésions induites par les AINS chez les malades > 65 ans ou ayant des facteurs de risque

+ clarithromycine 1g/j + amoxicilline 2g/j 1. Ulcères duodénal et gastrique associés à une infection à Helicobacter pylori Ex. omeprazole 20mg x 2/j + clarithromycine 1g/j + amoxicilline 2g/j Éradication de l’H.pylori ≈ 70% succès IPP agissent en favorisant l’action des ATB (↗ ° pH gastrique) ATB: penser aux résistances bactériennes Observance (effets indésirables digestifs)+++ Contrôle de l’éradication 4 semaines après fin du ttt +++ 42 42

1. Ulcères duodénal et gastrique associés à une infection à Helicobacter pylori Ulcère duodénal Éradication de HP pendant 7 j Puis monothérapie par IPP à pleine dose pendant 3 semaines uniquement si ulcère compliqué (Accord professionnel) ou nécessitant la poursuite d’un traitement par AINS et/ou anticoagulant et/ou antiagrégant Contrôle de l’éradication: Contrôle endoscopique si ulcère duodénal compliqué Ne pas prescrire d’entretien en cas d’éradication de HP 43 43

1. Ulcères duodénal et gastrique associés à une infection à Helicobacter pylori Ulcère gastrique Éradication de HP pendant 7 j Puis monothérapie par IPP à pleine dose pendant 7 semaines Une endoscopie de contrôle est indispensable d’une part pour s’assurer de la guérison de l’ulcère gastrique et d’autre part pour faire des biopsies de l’ulcère à la recherche d’un cancer méconnu Ne pas prescrire d’entretien en cas d’éradication de HP 44 44

2. Ulcères duodénal et gastrique associés à la prise d’AINS Traitement: Arrêt AINS + IPP à pleine dose: 4 semaines pour U. duodénal 8 semaines pour U. gastrique Si prise d’AINS indispensable: poursuite du traitement par IPP Prévention: AINS à la posologie minimale efficace pendant la durée la plus courte Analogues de PG Anti-sécrétoires à demi-dose (sauf omeprazole): ne se justifie pas sauf situations à risque: plus de 65 ans ; antécédent d’ulcère gastrique ou duodénal, compliqué ou non compliqué association à un antiagrégant plaquettaire, notamment l’aspirine à faible dose et le clopidogrel, et/ou les corticoïdes et/ou un anticoagulant 45 45

3. Ulcères duodénal et gastrique non associés à une infection par H 3. Ulcères duodénal et gastrique non associés à une infection par H. pylori ni à la prise d’AINS Rechercher causes spécifiques Ulcère duodénal IPP pleine dose 4 semaines Indications des IPP (demi-dose) au delà de 4 semaines uniquement si: - persistance des symptômes après évaluation clinique - complications initiales - récidives - terrain à risque Ulcère gastrique IPP pleine dose pendant 8 semaines Au delà poursuite possible des IPP si: - ulcère de grande taille (> 1 cm) - facteurs retardant la cicatrisation (tabagisme) 46 46

4. Ulcères duodénal et gastrique: hémorragie digestive haute Traitement Seuls IPP recommandés Si hémorragies avec signes endoscopiques de gravité: IPP (bolus puis IV lente) pendant 48-72 heures puis relais voie orale à pleine dose Si hémorragies sans signes de gravité: IPP pleine dose voie orale si possible Prévention Traitement par IPP indiqué chez les patients ayant fait une hémorragie d’origine ulcéreuse sous AINS, si ce traitement ne peut être interrompu 47 47

5. RGO 1. RGO sans œsophagite: Symptômes typiques et espacés (<1x/semaine): antiacides ou alginates ou anti-H2 à la demande Symptômes typiques et rapprochés (1x/semaine ou plus): IPP ½ dose pendant 4 semaines (sauf oméprazole pleine dose). Si échec endoscopie

5. RGO 2. RGO avec œsophagite: Œsophagite non sévère: IPP ½ dose en 1° intention pendant 4 semaines, pleine dose si symptômes persistants Œsophagite sévère: IPP pleine dose en 1° intention pendant 8 semaines, contrôle endoscopique recommandé en cas de non cicatrisation: ↗° dose IPP 49 49

5. RGO Rechutes fréquentes ou précoce: IPP en entretien à dose minimale efficace: à la demande si absence d’œsophagite initiale, en continu après cicatrisation d’une œsophagite Manifestations extradigestives isolées: pas de preuves de l’efficacité des anti-sécrétoires A noter: L’association d’anti-acides aux IPP n’est pas justifiée sauf pendant les premiers jours du ttt par IPP 50 50

6. Autres pathologies Lésions aiguës de stress (situation de réanimation): Aucun médicament n’a la AMM dans cette indication préventive En présence de FDR pas de données pour recommander plutôt l’utilisation des IPP ou des anti-H2 Dyspepsie pas de preuves de l’efficacité des antisécrétoires Aucun IPP n’a d’AMM dans cette indication et pourtant….. celle-ci concerne 11 à 25% des prescriptions d’IPP! 51 51

Données économiques Liste des 10 molécules les plus remboursées par la CPAM en 2005 Les prescriptions des IPP sont souvent inadaptées: Endoscopie digestive haute Respect des indications (recommandations) Plavix® 357,3 M€ Tahor® 307,7 M€ Sérétide® 210 M€ Elisor® 162,9 M€ Inexium® 128,3 M€ Vasten® 123,4 M€ Triatec® 122,6 M€ Mopral® 115,9 M€ Zocor® 106,4 M€ Glivec® 101,1 M€ 52 52

Données sociales Les IPP sont pris de façon inadéquate par nos patients Une étude de surveillance des prescriptions d’IPP pour RGO aux USA a montré que seuls: - 27% le prenne « correctement » (60 mn avant n’importe quel repas) - 9,7% le prenne de façon optimale (entre 15 et 60 mn avant le petit déjeuner) Dans une étude de pratique sur 1046 MG aux USA , seuls 36% expliquaient à leur patient les modalités de la prise de l’IPP prescrit. Mieux informer nos patients pour améliorer l'efficacité du ttt Pezanoski j, Gastroenterol 2003 Chey WD, Am J Gastroenterol 2005 53 53

2) Médicaments stimulant la motilité gastro-intestinale 54

Généralités Contractions musculaires intestinales (+secrétions acides et enzymatique)= composante entérique du SNA Contraction: Ach, sérotonine, substance P, motiline Relaxation: VIP, NO, ATP, dopamine Stimulation sélective de la fonction motrice du tube digestif= agents prokinétiques Indications: hypomotilité gastrointestinale: RGO Vidange gastrique diminuée: gastroparésie (diabète…) Hypomotilité post-chirurgicale Constipation

1. Antagonistes de la dopamine Métoclopramide (Primperan®) + Dompéridone (Motilium®) Antagonisme du réc. D2 de la dopamine TΔ: potentialise la stimulation cholinergique du muscle lisse Tronc cérébral: puissante action anti-nauséeuse et anti-émétique Action: ↗° péristaltisme œsophagien ↗° pression du sphincter inférieur de l’œsophage Accélèrent la vidange gastrique Effets indésirables: Métoclopramide: effets SNC (agitation, somnolence, anxiété, signes extrapyramidaux) + hyper PRL Dompéridone: passe pas BHE 56 56

2. Autres Cisapride (Prepulsid®) Cholinomimétiques (néostigmine) Agoniste des réc. à la sérotonine 5-HT4= stimule la libération d’Ach Mêmes actions que antagoniste de la dopamine + ↗° la motilité de l’I. grêle et du côlon Attention!!!!: allongement du QT et arythmies cardiaques graves: disponible que pour l’enfant >36 mois Cholinomimétiques (néostigmine) Inhibiteur de l’acétylcholinestérase: augmente vidange de l’estomac, I. grêle, colon Rarement utilisés Macrolides (érythromycine) Stimulent directement les récepteurs de motiline IV pour les patients avec gastroparésie 57

A retenir Physiopathologie - destruction localisée de la muqueuse gastrique ou duodénale - évolue par poussées. Peut se révéler par : - des crampes douloureuses épigastriques - une complication Hémorragie Perforation Sténose Est aggravé par la sécrétion chlorhydrique gastrique Est favorisé par la présence d’Helicobacter pylori (son éradication diminue le risque de récidive dans l’année, de 60 à 5%) L’ulcère gastrique peut être lié à un cancer gastrique

A retenir Diagnostic - Repose sur la fibroscopie oesogastroduodénale + biopsies - recherche de cancer si lésion gastrique - recherche d’Helicobacter pylori - Recherche d’une autre cause : AINS, Crohn duodénal, Zollinger Ellison Traitement Débuté après confirmation du diagnostic par fibroscopie

Les médicaments de l’Ulcère GD et du RGO 1. Les Antisécrétoires - Inhibiteurs de la pompe à protons Chef de file : Oméprazole Inhibent la sécrétion gastrique acide de manière puissante et prolongée - Inhibiteurs des récepteurs H2 à l’histamine Chef de file : Cimétidine Inhibent la sécrétion gastrique acide 2. Antisécrétoires et cytoprotecteurs Analogue de la prostaglandine E1 = Misoprostol 3. Antiacides à effet topique prolongé Sucralfate (polysaccharide sulfate + aluminium) 4. Antiacides à base d’aluminium et de magnésium neutralisent l’HCl gastrique