SEDATION AUX SOINS INTENSIFS Benzodiazépines versus Propofol PRO-PROPOFOL D. Tagan Division des soins intensifs de médecine Hôpital Riviera Site du Samaritain à Vevey Sion, novembre 2000

PLAN Les méandres de la sédation illustrés par un cas Aspects pharmacologiques Inconvénients du midazolam avantages du propofol Etudes cliniques Aspect économique

Dormicum Crise d ’épilepsie Morphine

PHARMACOLOGIE DU MIDAZOLAM 1 Augmentation de la demi-vie après administration prolongée risque de réveil prolongé plus important qu ’avec le propofol Relation dose/concentration très variable du fait de sensibilité individuelles

PHARMACOLOGIE DU MIDAZOLAM 2 En cas d ’insuffisance hépatique élimination ralentie (Trouvin 1988) En cas d ’insuffisance rénale accumulation de métabolites actifs (demi-vie de l ’-OH-midazolam glucuronide peut atteindre 70 heures) (Bauer 1995)

midazolam OH-midazolam

PHARMACOLOGIE DU MIDAZOLAM 3 Interactions médicamenteuses élimination dépendante du cytochrome P450 3A4 qui peut être fortement inhibée chez les patients de soins intensifs (Shelly 1987)

PHARMACOLOGIE DU MIDAZOLAM 4 Métaboliseurs lents 6% de la population (Dundee 1986) Phénomènes de tachyphylaxie nécessite d ’augmenter la dose pour maintenir un niveau constant de sédation (Shelly 1991, Sury 1989) Sensibilité pharmacodynamique augmentée par l ’âge

PHARMACOLOGIE DU MIDAZOLAM 5 Syndrome de sevrage à l ’arrêt d ’un ttt prolongé (Hunton 1993) > qu ’avec le propofol Hantson ICM1997

PHARMACOLOGIE DU PROPOFOL 1 Effet sédatif rapide bolus: en env. 1-2 mn perfusion: en env. 10 mn Hypotenseur par vasodilation et diminution du tonus sympathique diminue la TA surtout lors d ’injection de bolus, en perfusion continue la diminution de la TA est peu importante et identique à celle observée sous perfusion de midazolam (Higgins 1994)

PHARMACOLOGIE DU PROPOFOL 2 Cinétique du propofol caractérisée par une clearance métabolique très élevée métabolisé par le foie (système des glucuronidases) métabolisme extra-hépatique également présent Pharmacocinétique peu modifiée en cas d ’insuffisance rénale et hépatique absence d ’activité des métabolites accumulés dans l ’insuffisance rénale Pharmacocinétique peu modifiée par l ’hémodia-filtration continue (Eddleston ICM 1995)

Bolus de midazolam de 2 mg Perfusion de 50 ug/kg/mn de propofol Bolus de midazolam de 2 mg puis 5 mg/h

PHARMACOLOGIE DU PROPOFOL 2 Cinétique du propofol caractérisée par une clearance métabolique très élevée métabolisé par le foie (système des glucuronidases) métabolisme extra-hépatique également présent Pharmacocinétique peu modifiée en cas d ’insuffisance rénale et hépatique absence d ’activité des métabolites accumulés dans l ’insuffisance rénale Pharmacocinétique peu modifiée par l ’hémodia-filtration continue (Eddleston ICM 1995)

PHARMACOLOGIE DU PROPOFOL 2 Problèmes avec la nature lipidique du solvant (huile de soja purifiée (Intralipide 10%) Peut favoriser la croissance bactérienne Préparer dans des conditions stériles, changer les seringues toutes les 12 heures au minimum Avec EDTA (0.005%) moins de croissance bactérienne Plus de risque d ’hypertriglycéridémie avec la solution à 2%. Tenir compte de l ’apport calorique Cave: en cas de suralimentation peut aggraver l ’hypercapnie chez les patients avec BPCO

PHARMACOLOGIE DU PROPOFOL 3 Effets bénéfiques non-sédatifs Anxiolytique et amnésiant antérograde Plus grand « analgesic sparing » que le midazolam Relaxant musculaire (a été utilisé dans le tétanos) Anti-émétique central Antiprurigineux Anticonvulsivant Pas de contre-indication à son utilisation chez le patient épileptique A petite dose, effets neuroexcitatoires, mouvements anormaux sous-corticaux (mais n ’induit pas d ’activité épileptique corticale) N ’augmente pas voire diminue la pression intracrânienne Plus rapide restauration du rythme circadien (moins de psychose?) Bronchodilatateur Antioxidant

Intérêt du propofol dans des cas particuliers: Problèmes neurologiques (pour évaluation régulière du patient) status après arrêt cardiorespiratoire avec suspicion d ’encéphalopathie post-anoxique TCC état de mal épileptique situations neurologiques peu claires nécessitant une ventilation mécanique Sevrages difficiles (diminue le temps où le patient est « entre deux eaux »)

LES ETUDES COMPARATIVES Midazolam versus propofol Avec le propofol, le délai de réveil est soit plus court soit identique et moins variable qu ’avec le dormicum. La qualité de sédation évaluée sur le pourcentage de temps passé à un niveau prédéterminé d ’une échelle de sédation et équivalente ou meilleure avec le propofol

Sedation in the Intensive Care Unit A Systematic Review JAMA Marlies E. Ostermann, MDSean P. Keenan, MSc.Roxanne A. Seiferling, William J. Sibbald Context: Sedation has become an integral part of critical care practice in minimizing patient discomfort; however, sedatives have adverse effects and the potential to pro-long mechanical ventilation, which may increase health care costs. Objective: To determine which form of sedation is associated with optimal sedation, the shortest time to extubation, and length of intensive care unit (ICU) stay. Data Sources: A key word search of MEDLINE, EMBASE, and the Cochrane Col-laboration databases and hand searches of 6 anesthesiology journals from 1980 to June 1998. Experts and industry representatives were contacted, personal files were searched, and reference lists of relevant primary and review articles were reviewed. Study Selection: Studies included were randomized controlled trials enrolling adult patients receiving mechanical ventilation and requiring short-term or long-term sedation. At least 2 sedative agents had to be compared and the quality of sedation, time to extubation, or length of ICU stay analyzed. Data Extraction: Data on population, intervention, outcome, and methodological quality were extracted in duplicate by 2 of 3 investigators using 8 validity criteria. Data Synthesis: Of 49 identified randomized controlled trials, 32 met our selection criteria; 20 studied short-term sedation and 14, long-term sedation. Of these, 20 compared propofol with midazolam. Most trials were not double-blind and did not report or standardize important cointerventions.

Sedation in the Intensive Care Unit A Systematic Review JAMA Marlies E. Ostermann, MDSean P. Keenan, MSc.Roxanne A. Seiferling, William J. Sibbald Context: Sedation has become an integral part of critical care practice in minimizing patient discomfort; however, sedatives have adverse effects and the potential to pro-long mechanical ventilation, which may increase health care costs. Objective: To determine which form of sedation is associated with optimal sedation, the shortest time to extubation, and length of intensive care unit (ICU) stay. Data Sources: A key word search of MEDLINE, EMBASE, and the Cochrane Col-laboration databases and hand searches of 6 anesthesiology journals from 1980 to June 1998. Experts and industry representatives were contacted, personal files were searched, and reference lists of relevant primary and review articles were reviewed. Study Selection: Studies included were randomized controlled trials enrolling adult patients receiving mechanical ventilation and requiring short-term or long-term seda-tion. At least 2 sedative agents had to be compared and the quality of sedation, time to extubation, or length of ICU stay analyzed. Data Extraction: Data on population, intervention, outcome, and methodological quality were extracted in duplicate by 2 of 3 investigators using 8 validity criteria. Data Synthesis: Of 49 identified randomized controlled trials, 32 met our selection criteria; 20 studied short-term sedation and 14, long-term sedation. Of these, 20 compared propofol with midazolam. Most trials were not double-blind and did not report or standardize important cointerventions. Propofol provides at least as effective sedation as midazolam and results in a faster time to extubation, with an increased risk of hypo-tension and higher cost. Insufficient data exist to determine effect on length of stay in the ICU. Isoflurane demonstrated some advantages over midazolam, and ketamine had a more favorable hemodynamic profile than fentanyl in patients with head injuries. Conclusion: Considering the widespread use of sedation for critically ill patients, more large, high-quality, randomized controlled trials of the effectiveness of different agents for short-term and long-term sedation are warranted.

COUTS Propofol (Disoprivan 2%) Midazolam (Dormicum) Calculs simples: amp. 1000 mg dans 50 ml  18 Frs dosage moyen: 2 à 5 mg/kg/h (0.5 à 3.0 mg/kg/h) Midazolam (Dormicum) amp. 50 mg dans 5 ml  10 Frs dosage moyen: 2 à 6 mg/h Calculs simples: Pour Propofol 100 mg/h: ~ 2 Frs/h Pour Dormicum 2 mg/h: ~ 0.5 Frs/h

ANALYSES COÛT/BENEFICE Carasco et al. Chest 1993. Propofol vs midazolam in short-, medium-, and long-term sedation of critically ill patients. « Propofol is a sedative agent with the same safety, higher clinical effectiveness, and a better cost-benefit ratio than midazolam  » Barrientos-Vega et al. CCM 1997. Prolonged sedation of critically ill patients with midazolam or propofol: impact on weaning and costs. « Midazolam and propofol were equally effective as sedative agents. However, despite remarkable differences in the cost of sedation, the economic profile is favorable to propofol due to a shorter weaning time »

Cost per patients (in US dollars) Barrientos-Vega et al. CCM 1997.

Pour le problème des coûts du propofol il faut prendre en compte de nombreux autres facteurs: titration appropriée (débuter avec 0.5 mg/kg/h puis par incrément de 0.5 toutes les 5 à 10 minutes...) si possible éviter de rendre le patient non réveillable aux stimuli (augmente les effets résiduels sédatifs du propofol) doses plus faibles nécessaires si on adjoint un opiacé ou du midazolam (la posologie moyenne de propofol peut alors être diminuée de 60%) si l ’on compare les coûts avec les benzodiazépines, tenir compte du coût du flumazenil.