Utiliser les fluoroquinolones à bon escient Olivier Lesens Maladies Infectieuses et Tropicales Utiliser les fluoroquinolones à bon escient DU « Bien utiliser les antibiotiques en pratique clinique »   2011-12 CHU de Clermont-Ferrand date de révision

PLAN Historique Mécanisme d’action Les différentes FQ et principales indications ESI Conséquences de la « sur-utilisation » actuelle des FQ Résistances Sélection de C difficile

HISTORIQUE 1962: 1ère utilisation de l’acide nalidixique = quinolone de 1ère génération (ou quinolone urinaire) Agent de synthèse Effet bactéricide sur la plupart des entérobactéries Années 80: FQ Addition d’une fluorine en position C6 Addition de piperazinyl en C7 Plus grandes concentrations sériques Plus grande efficacité sur les entérobactéries

Mécanisme d’action Interfèrent avec l’état topologique de l’ADN bactérien en se fixant sur deux enzymes: l’ADN-gyrase (=topoisomérase II) la topoisomérase IV  inhibition de l’élongation de l’ADN de la réplication de l’ADN bactérien.

PLAN Historique Mécanisme d’action Les différentes FQ et principales indications FQ urinaires FQ systémiques FQ dites antipneumococciques ESI Conséquences de la « sur-utilisation » actuelle des FQ

FQ urinaires Permettent un traitement de 3j dans la cystite aiguë simple Intérêt limité par rapport à la monodose DCI spécialité Voie Poso Norfloxacine Noroxine® Po 2x/j 800mg/j Enoxacine Enoxor® 400-800 mg/j Loméfloxacine Logiflox Po 1x/j 400mg/j

PLAN Historique Mécanisme d’action Les différentes FQ et principales indications Quinolones de 1ère génération FQ urinaires FQ systémiques Molécules Principales indications FQ dites antipneumococciques ESI Conséquences de la « sur-utilisation » actuelle des FQ

Fluoroquinolones systémiques DCI spécialité Voie Poso Péfloxacine Péflacine® Po, IV 2x/j 800mg/j Ofloxacine Oflocet® 400-600 mg/j Ciprofloxacine Ciflox® Po 2x/j IV 2 ou 3x/j 1000 à 1500mg/j 400 à 1200 mg/j

Points importants La ciprofloxacine est la plus régulièrement active sur Pseudomonas aeruginosa; c’est également l’antibiotique de choix pour le Charbon (en cas d’attaque bactériologique) de ce fait l’usage de la ciprofloxacine doit être réservé au traitement des infections à pyo

Points importants - Les fluoroquinolones ont une excellente biodisponibilité par voie orale (ofloxacine : 90%, ciprofloxacine 70 à 80%, levofloxacine 100%) Les fluoroquinolones administrées par voie orale sont aussi efficaces que lorsqu’elles sont administrées par voie veineuse.  Avantages de la voie orale: moindre coût, plus efficace que la voie parentérale dans les infections intestinales, diminue la charge de travail de l’infirmière, moins d’infection sur cathéter PRESCRIVONS LES FLUOROQUINOLONES PAR VOIE ORALE ! N’UTILISONS LA VOIE VEINEUSE QUE LORSQUE TOUTE PRISE ORALE EST IMPOSSIBLE !

FQ orales et IV Coût oral Coût IV 2,42 euros 22,24 euros 2,96 euros DCI Nom commerciale posologie Coût oral Coût IV Ofloxacine Oflocet® 200mg x2/j 2,42 euros 22,24 euros Ciprofloxacine Ciflox® 500 à 750 mg x2/j po 200mg x2/j IV 2,96 euros 24,90 euros Levofloxacine Tavanic® 500mg à 1g/j 22,25 euros Moxifloxacine Izilox® 3,33 euros -

Fluoroquinolones systémiques Spectre Bactéries intracellulaires : chlamydiae, rickettsies, mycoplasmes, légionelles, Nombreux bacilles à Gram-  Actifs sur staph méti S , méningocoque, gonocoque, corynébactéries, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Bacillus anthracis activité modérées sur les mycobactéries (M.Tuberculosis ou mycobactéries atypiques)

Fluoroquinolones systémiques Inactives sur: Strepto pneumoniae Staph aureus métiR Enterococcus Listeria monocytogenes Nocardia La plupart des anaérobies

Infections urinaires et génitales ttt minute de la cystite simple Ciprofloxacine Uniflox® 500 mg Ofloxacine, Monoflocet® 400 mg Cystite compliquée: FQ pdt 5-7 jours Pyélonéphrite : ofloxacine 200 mg x2-3, [lévofloxacine, ciprofloxacine] Durée: 10-14 jours, 3 semaines si compliquée

Infections urinaires et génitales Prostatite aiguë: Formes sévères FQ ou C3G + AG (initialement) Formes non sévères FQ = ttt de choix au moins 3 semaines Prostatite chronique FQ ou Bactrim® pdt 4 à 12 semaines

Infections urinaires et génitales Salpingite: TTT efficace sur C trachomatis, N gonorrhoeae, entérobactéries, anaérobies L’association FQ+Augmentin® n’est plus recommandée (R des entérobactéries aux FQ, R des gono à l’Augmentin®) C3G + Doxycycline + métronidazole, 2-3 semaines IST 10% des gono sont R aux FQ  Rocéphine® IM 250 mg C trachomatis: les FQ sont une alternative aux cyclines

Infections digestives Fièvre typhoïde Ofloxacine 5 à 7 jours 1ère ou 2ème intention chez l’enfant (ttt court) Risque d’échec si Salmonella R acide nalidixique Diarrhée aiguë bactérienne Ofloxacine 3 jours

Infections ORL Pas d’indication Sauf Dans certains cas de sinusites chroniques (en association, sur documentation bactério) Otite externe à pyo en association

Infections respiratoires basses Pneumonies aiguës communautaires: Traitement de référence de la légionnellose (+/- en association avec la rifampicine) Infections pulmonaires à pseudomonas, en association (Ciflox®) EBC: pas d’indication Pneumonie nosocomiale: en association avec béta-lactamine

Infections ostéo-articulaires Toujours en association Fortes posologies Pour les infections à staphylocoques sensibles, à entérobactéries. Pour le pyo, la ciprofloxacine est privilégiée.

Neutropénie fébrile Association Augmentin® et Ciflox® po si Neutropénie fébrile non sévère À domicile

Infections oculaires Endophtalmies purulentes Pénétration oculaire excellente

Autres indications Fièvre chez le neutropénique Méningites purulentes secondaires en association Charbon (cipro)

Fluoroquinolones dites antipneumococciques DCI spécialité Voie Poso Lévofloxacine Tavanic® Po, IV 1 à 2x/j 500 à 1000 mg/j Moxifloxacine Izilox® Po 1x/j 400 mg/j

Points importants Quinolones antipneumococciques : la sparfloxacine, la lévofloxacine, la moxifloxacine sont actives sur le pneumocoque y compris les souches résistantes à la péni. La moxifloxacine a la meilleure activité sur le pneumocoque. Attention aux ESI (voir plus loin).

Points importants Pour les mycobactéries, la moxifloxacine a la meilleure activité > levoflo >ciproflo

Quinolones ophtalmiques DCI spécialité Voie Poso Ofloxacine Exocine 0,3%® Collyre 2-4 gouttes x4/j Norfloxacine Chibroxine®

Quinolones auriculaires DCI spécialité Voie Poso Ofloxacine Olfocet® Solution auriculaire 10 gouttes x2/j

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ESI des FQ De nb FQ ont été retirées du marché en raison de leurs ESI Grepaflo. QT Sparflo. QT, phototox Clinaflo. Phototox., hypoG Trovaflo. Hépatotox. Tosuflo. Thrombopénie, néphrite Lomeflo. Phototox., ESI sur SNC Temaflo. SHU De nb FQ ont été retirées du marché en raison de leurs ESI

Tendinopathies : risque de rupture tendineuse EFFETS SECONDAIRES Tendinopathies : risque de rupture tendineuse Attention si corticothérapie Accidents de photosensibilisation Troubles digestifs Accidents convulsifs, troubles neurosensoriels, myoclonies Arthralgies, myalgies Cristallurie si dose élevée Cytolyse hépatique

Adaptation posologique Insuffisance hépatocellulaire: ciprofloxacine Insuffisance rénale: ofloxacine, lévofloxacine (et cipro si insuffisance rénale sévère) Pour la personne âgée, le calcul de la clairance de la créat est indispensable (formule MDRD) Diminuer la dose de moitié si Cl <70 (si infection sévère, débuter pleine dose)

ESI des FQ: allongement du QT Blocage des canaux potassiques cardiaques, notamment le composant IKr (codé par le gène hERG) L’inhibition de l’IKr retarde la repolarisation cardiaque Toutes les FQ sont des antagonistes de l’IKr Le risque de torsade de pointe est faible mais potentiellement mortel

L’antagonisme de l’IKr est: Dose dépendant lévoflo 500mg/j: pas d’↑ du QT lévoflo 1g/j: ↑ du QT Variable selon le type de FQ Moxiflo.>levoflo., ciproflo., oflo. ↑ par l’administration d’un médicament ↑ le QT ↑ par d’autres FdR associés

Principaux médicaments ↑ le QT Macrolides: erythromycine, clarithromycine Pentamidine, halofantrine, chloroquine Antiarythmiques: amiodarone, sotalol, ibutilide, procainamide, disopyramide, dofetilide, quinidine, Antidépresseurs (fréquence+++): chlorpromazine, droperidol, haloperidol, mesoridazine, pimozide, thioridazine Methadone

FdR associés à une augmentation du QT Sexe féminin Allongement familial du QT Cardiopathie, IC congestive, bradycardie, Troubles électrolytiques: hypoK, hypoMg, hypoCa Insuffisance rénale aigue, insuffisance hépatique

En pratique Surveillance ECG si: Conditions favorisantes Supprimer ce qui peut l’être Médicaments associés augmentant le QT

Contre-indications Femme enceinte ou allaitant Enfant en période de croissance(- de 15 ans) Hypersensibilité connue à un dérivé Déficit en G6PD

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Résistance de E coli aux FQ Augmentation de la résistance aux FQ des E coli, y compris ceux de ville De bas niveau De ht niveau

Résistance au pneumocoque: définition Sensibilité CMI Sensible ≤2 Intermédiaire 4 Résistant ≥8

Fréquence des résistance du pneumocoque aux FQ Monde <1% Espagne 7% Hong Kong 14,3% Sri Lanka 9,5% Philippines 9,1% Corée 6,5% Amérique du Nord <2% Fuller JD et col. CID 2005

Facteurs de risque de résistance du pneumocoque aux FQ LS ou maisons de retraite BPCO Infection nosocomiale Traitement par FQ Ho PL et col. CID 2001 Vanderkooi OG et col. CID 2005

Mécanisme de résistance Mutations spontanées au niveau des gènes codant pour des sous-unités de la topo-isomérase IV (ParC) ou de l’ADN girase (gyrA) La résistance apparaît en plrs étapes Bas niveau de résistance Haut niveau de résistance

Conséquence de la résistance par mutation spontanée N’existe pratiquement pas pour macrolides et béta-lactamines (acquisition d’un ADN extérieur codant pour la résistance) Acquisition de bas niveau de R à bas bruit (ttt par ofloxacine, ciprofoxacine, levofloxacine) Possibilité d’acquisition de résistance en cours de traitement Risque élevé pour les FQ ayant un ratio AUC/CMI<40: cipro, levoflo Risque faible pour les FQ ayant un ratio AUC/CMI>80: moxiflo, gatiflo, gemiflo

Efflux Augmentation des CMI moins importantes que pour les mutations P. aeruginosa+++

Résistance plasmidique Décrite récemment pour les entérobactéries Transmission horizontale ↑ des CMI, ↑ du risque de résistance en présence de FQ Fréquence de l’association avec les autres mécanisme de résistance Protéines Qnr, capables de protéger l’ADN gyrase des FQ AAC(6’)-Ib-cr, variant des AG acétyltransférase, capable de modifier la cipro et de ↓ son activité Emergence plus récente que Qnr, plus grande fréquence

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C difficile Toxines A et B Souches épidémiques résistantes à certains antibiotiques (ce qui leur confère un avantage sur les souches non épidémiques) Actuellement: augmentation des cas et de la gravité des colites à C. difficile (USA, Canada)  émergence d’une nouvelle souche

Régulateur toxines A et B

Résultats 187 souches isolées de 8 centres ayant connus des épidémies depuis 2001 Comparaison à 6000 souches collectés de 1984 à 1990 Une souche épidémique (REA: groupe BI; PFGE: NAP1) Toxine binaire CDT type III Délétion 18-bp dans le tcdC Résistance aux FQ (moxifloxacine et stt gatifloxacine+++ avec une plus grande action anti-anaérobie) CMI plus élevée pour lévofloxacine

Résistance aux quinolones qui pourraient lui conférer un avantage sur les autres souches

Conclusion Emergence des résistances pour le pneumocoque et les BGN Favorisent l’émergence de C difficile dont le pronostic est redoutable Limiter au maximum leur prescription Utiliser les formes orales (à distance des anti-secréteurs gastriques)