Association d’antibiotiques Olivier Lesens Maladies Infectieuses et Tropicales Association d’antibiotiques DU « Bien utiliser les antibiotiques en pratique clinique »   2011-12 CHU de Clermont-Ferrand date de révision

Buts de l’association Elargir le spectre Obtenir une synergie Diminuer l’émergence de souches résistantes

Buts de l’association Peu de nouveaux antibiotiques depuis les FQ il y a 40 ans Linézolide Daptomycine Tigécycline Germes de plus en plus résistants S. aureus Enterococcus Streptococcus pneumoniae Mycobacterium tuberculosis BLSE Pseudomonas aeruginosa Il faut donc Mieux utiliser les AB existants (combinaison, dose, indications) Economiser les nouveaux AB

Deux exemples de germes émergents SARM PVL+ ERV

PVL (1) Décrite en 1932 Panton et Valentine Codée par deux gènes: lukS et lukF Régulation par le système agr Diffusion de clones de SAMR PVL+ communautaires dans chaque continents  essaimage mondial

PVL: clinique (2) Infections cutanées communautaires, parfois sévères D’après J Etienne

Dermabrasion non infectée 8 cas d’infections (abcès au niveau des dermabrasions) PVL+ Mec typeIVa clone USA300-0114

Régiment A N=70 août Nov 2003 Cs MI nov et janv 2004 Centre d’entraînement lagunaire 3 débridements chir 1 transmission familiale 2 13 13 39 0% 8% 61.5% 18% 16 infections cutanées 16 infections cutanées

Régiment B Oct 2004 Fév 2005 Cs MI mars 2005 Centre d’entraînement lagunaire 1débridement chir 1 ostéomyélite ? infections cutanées ? infections cutanées

ostéomyélite Mars 2005: infection cutanée SAMS doxy R PVL+ douleur inguinale G + synd inflammatoire hémoc(-), ETO (-) Scinti, IRM: ostéomyélité fémorale Chir:SAMS doxy R PVL+

Analyse bactériologique % similitude pulsotypes souches agr PVL mecA toxines ST spa 100 90 . HT2005 0396 HIA Bégin (St Mandé) 3 + - sea seh sek 1 590 HT2005 0998 . Hotel Dieu C. Ferrand 3 + - sea seh sek . HT2005 0209 Hotel Dieu C. Ferrand 3 + - sea seh sek HT2005 0291 . Hotel Dieu C. Ferrand 3 + - sea seh sek 1 590 HT2005 0287 . Hotel Dieu C. Ferrand 3 + - sea seh sek 1 590 HT2005 0397 . HIA Bégin (St Mandé) 3 + - sea seh sek . HT2005 0399 HIA Bégin (St Mandé) 3 + - sea seh sek HT2004 1098 . Hotel Dieu C. Ferrand 3 + - sea seh sek

Depuis… Même souche isolée de façon répétée dans de nb régiments Identification du germe  recherche des gîtes patient + famille  décontamination Dernier en date… Portage nasal S. aureus PVL- Abcès débridé S. aureus PVL+ doxyR

Enfant ou jeune adulte Syndrome grippal 48h avant admission T°C>39, FC>140/mn, hémoptysie, pleurésie, leucopénie Autopsie: Ulcérations nécrotiques de la trachée et de la muqueuse bronchique Hémorragie intra-alvéolaire massive Survie à 48h: 63% PVL+ vs 94% PVL-

Modèle d’infection pulmonaire chez la souris Labandeira-Rey M. Staphylococcus aureus Panton-Valentine leukocidin causes necrotizing pneumonia. Science. 2007 Feb 23;315(5815):1130-3 Modèle d’infection pulmonaire chez la souris La PVL seule est capable de provoquer une pneumonie L’expression de la PVL  la production d’autres facteurs notamment la protéine A (gène Spa)

SARM communautaires responsables d’infections nosocomiales! SARM associés aux soins de santé SARM hôpital Maree CL Emerg Infect Dis. 2007 Huang YH. Clin Microbiol Infect 2007 SARM communautaire

VRE RESULTATS R I S Seulement 3 ATB pour lesquels le VRE est sensible: Quinupristine-dalfopristine (synercid qui est le dernier ATB à utiliser si on a infection à VRE) Linezolide tétracycline Puis intermédiaire aux furanes (que pour cystite), et aux aminosides (strepto pour la tubercullose, genta et kana pour action synergique mis pb rénaux)

Isolement de E. faecium dans les hémocultures

Courbe épidémique

Il y a toujours de l’espoir…

Vers des SARM résistants aux glycopeptides vancomycine SA I à la téicoplanine mise sur le marché de la méticilline PLP2a / SARM GISA VanA/SARV 1961-62 1990 1996 2002

Utilisation de la vancomycine aux USA, France, Italie, Allemagne, Royaume Uni, Pays-Bas Emergence des SAMR VanA/SARV VanA/ERV 2002 Traitement des diarrhées à C. difficile

Exposition à la vancomycine Comorbidité (diabète, IR) Infections récurrentes à SARM Co-infection avec ERV Transfert du gène van A

Ce que l’on voudrait et les faits! Ces objectifs sont surtout théoriques Beaucoup de données in vitro Très peu de données in vivo Celles qui existent donnent souvent un avantage limité à l’association ou pas d’avantages du tout! Ex: Bétalactamines + AG Inconvénients de l’association: coût, ESI, résistances Utiliser les combinaisons de façon rationnelle: type de germe, type et sévérité de l’infection  Repasser en monothérapie rapidement chaque fois que possible si documentation microbiologique

Elargir le spectre C’est l’objectif recherché le plus facile à atteindre antibiothérapie probabiliste traitement des infections polymicrobiennes à flore mixte aéro et anaérobie

Exemples Antibiothérapie présomptive Infections respiratoires Pneumocoque, atypiques Amoxicilline + macrolide Infections cutanées sévères Strepto, staph, ana péniG + clindamycine Méningites sévères Listéria, méningo, pneumo péniR C3G, amox, AG

Exemples infections polymicrobiennes Infection du pied diabétique Staph, strepto, ana Augmentin, ofloxacine (si pas de FdR de bact multiR) Infections digestives BGN, anaérobie ± entérocoque C3G + métronidazole

Les « deux en un »: Inhibiteurs des bétalactamases Amoxicilline +acide clavulanique, Augmentin® L’acide clavulanique empêche la dégradation de l’amoxicilline par la béta-lactamase Elargissement du spectre aux souches productrices de bétalactamases Bactéries généralement sensibles            Gram (+): Staphylocoques méticilline sensibles et pénicilline résistants Gram (-): Haemophilus b lactamases + Anaérobies :  Bacteroïdes sp.

Les « deux en un »: Inhibiteurs des bétalactamases Bactéries généralement résistantes Staphylocoques Méti-résistants Pseudomonas, Serratia, Acinetobacter , Providencia, Enterobacter, Proteus morganii/rettgeri La sensibilité de E. coli est variable (~80%)  L'augmentin® n'apporte pas d'avantage sur les streptocoques, les entérocoques et Listeria par rapport à l'amoxicilline. Il n'est pas plus efficace que l'amoxicilline sur le pneumocoque

Les « deux en un »: Inhibiteurs des bétalactamases Carboxypénicillines : Ticarcilline (TICARPEN®), Ticarcilline + acide clavulanique (CLAVENTIN®)  Anti pyocyanique et Gram nég (sur antibiogramme) Uréidopénicillines : Pipéracilline, PIPERILLINE®), Pipéracilline + tazobactam (TAZOCILLINE®)  Anti pyocyanique, Gram neg, streptocoques, entérocoque, la grande majorité des anaérobies

Exemples Pneumonie du patient ventilé Infections à P. aeruginosa

Pneumonie du patient ventilé Contexte ↑ du risque de décès si antibiothérapie retardée Antibiothérapie inadéquate ↑ complications, durée de séjour, mortalité Conséquences AB après prélèvements Association d’AB à large spectre pour ↓ le risque d’AB inadéquate. Inconvénients Sélection de bactéries et fungiques multiR Coût Preuve d’efficacité?

Heyland DK et al; Randomized trial of combination versus monotherapy for the empiric treatment of suspected ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med. 2007 Dec Patients ventilés suspects d’infection pulmonaire nosocomiale (PAV: pneumopathies nosocomiales acquises sous ventilation artificielle) Exclusion ID Infection ou colonisation antérieure par P. aeruginosa, SARM Ttt par carbapénèmes ou ciprofloxacine 7j av inclusion

Prévalence des germes multiR faible Heyland DK et al; Randomized trial of combination versus monotherapy for the empiric treatment of suspected ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med. 2007 Dec Prévalence des germes multiR faible Monothérapie ayant le spectre le plus étroit possible dès réception des résultats bactério sauf si Pyo (bithérapie active) 371 monothérapie méronème 369 bithérapie Méronème + cipro

Résultats Pas de différence significative pour Mortalité à J28 Durée d’H en réa Réponse clinique et microbiologique Emergence de résistance, de surinfections, de fungiques, de C. difficile

Mais Peu de SARM et de germes multiR

Au total Chez des patients sélectionnés (non ID, pas de portage de germes multiR), dans un environnement favorable (peu de germes multiR), la bithérapie courte ne fait pas mieux que la monothérapie pour les PAV

Proposition d’antibiothérapie pour les PAV PAV précoce < 7 jours, sans antibiothérapie préalable : céfotaxime ou céftriaxone ou amoxicilline–acide clavulanique PAV tardive > 7 jours, ou PAV précoce mais avec antibiothérapie préalable ou hospitalisation antérieure dans un service à risque : C bêtalactamine anti-P. aeruginosa + amikacine ou ciprofloxacine en association avec la vancomycine si facteurs de risque de SMR. Prise en compte de legionella si facteurs de risque et/ou antigènes urinaires positifs ; Retour à l’antibiothérapie la plus simple efficace, dès que possible.

Bactériémies à P. aeruginosa Mortalité élevée 38% 35-50% des décès surviennent dans les 3-5 premiers jours Résistances importantes Les bactériémies d’origine pulmonaire ou post-chir sont de mauvais pronostic La neutropénie n’est pas associée à une augmentation de la gravité

Bactériémies à P. aeruginosa Un certain nombre de patients mourra de l’infection quelque soit l’antibiothérapie L’importance de la « bonne antibiothérapie » initiale sur la mortalité est discutée (études contradictoires)

Micek ST et al. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:1306-11 Etude rétrospective 75 patients avec antibiothérapie initiale inappropriée vs 230 appropriée Une antibiothérapie initiale inadéquate est un facteur de risque indépendant de mortalité les patients ayant reçu une combinaison avaient plus de chance de recevoir un traitement initial efficace (79,4% vs 65,5%, p=0,011)

Que retenir? Pour les P. aeruginosa et bcp de BGN, une antibiothérapie adéquate probabiliste précoce améliore très probablement le pronostic de certains patients dont la gravité de l’infection est sévère ou modérée Pour les patients les plus sévères ou au contraire non sévères, l’association est probablement sans intérêt.

Elargir le spectre: conclusion Prendre en compte La nature de l’infection La gravité L’environnement Adapter au plus simple sur le résultat des prélèvements +++ Une biantibiothérapie courte a peu de conséquence en terme de sélection et d’ESI

Synergie Résulte d’une interaction positive entre deux antibiotiques dont l’action antibactérienne conjointe est supérieure à la somme de l’action de chacun des deux antibiotiques pris isolément

Synergie Données in vitro et in vivo pas toujours extrapolables (paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques mal pris en compte in vitro) Ex: FQ + RF Antagonistes in vitro Synergiques in vivo Données expérimentales plus fiables Essentiellement en associant deux antibiotiques bactéricides

Synergie justifiée dans les situations où la bactéricidie est difficile à obtenir index thérapeutique faible défenses locales ou générales inopérantes

« Les deux en un » Sulfaméthoxazole + Triméthoprime , Bactrim® sulfaméthoxazole sulfamides trimethoprime  diaminopyrimidines. bloquent, à deux niveaux consécutifs, la chaîne métabolique qui conduit aux nucléoprotéines bactériennes. Bactériostatiques séparément Bactéricides ensemble

« Les deux en un » Quinupristine, Dalfopristine, Synercid® 70% de dalfopristine (ou streptogramine A) + 30% de quinupristine (ou streptogramine B). fixation de la dalfopristine au ribosome bactérien changement de conformation de l'unité 50 S de ce dernier augmentation d'affinité de la quinupristine qui se fixe à son tour. Cette double fixation interrompt la synthèse protéique et bloque la croissance bactérienne.

Combinaison avec un AG Endocardites Sepsis sévères Autres combinaisons

Association Bétalactamine/AG Dans le sepsis chez l’immunocompétent Méta-analyse Mica P. BMJ 2004 Faible qualité des études Hétérogénéité

 Pas de bénéfice de l’association en terme de mortalité, échec clinique y compris pour BGN (1835 patients) et P. aeruginosa (426 patients)

BGN et P. aeruginosa BGN P. aeruginosa Méta-analyses: le risque d’ESI surpasse le bénéfice potentiel de la combinaison Bétalactamine/AG pour les bactériémies à BGN Safdar N. Lancet Infect Dis 2004 Paul M. BMJ 2004. Paul M. Cochrane Dtabase Syst Rev 2006. P. aeruginosa Association initiale suivie d’une monothérapie (après antibiogramme) améliorerait le pronostic Chamot E. Antimicrob Agents Chemother 2003

Neutropénie fébrile La fièvre est souvent l’unique symptôme Documentation bactériologique très faible L’évolution peut être rapidement fatale  Intérêt d’une association active sur BGN dont le pyo et sur les strepto?

Neutropénie fébrile Etude randomisée (Tamura K. CID 2004) monothérapie Céfépime vs Céfépime + amikacine Patients hémato 189 patients, 6% de documentation bactériologique Evaluation: réponse à J3 Intérêt pour neutopéniques sévères et leucémies monothérapie bithérapie p 32,6% 45,7% NS Neutro<500 27,6% 45% 0,024

Endocardite infectieuse germes In vitro Modèle animal homme SAMS Synergie péniM/AG Pas ou peu d’intérêt Enterocoques Synergie péniG/AG 2 bétalact1 2 bétalact2 2 bétalact 1 amox + cefotaxime, amox+imipénème y compris sur VRE (rétablissement de la sensibilité à l’amox par saturation de certaines PLP par l’imipénème) 2 amox + cefotaxime, synergie pour de faibles doses d’amoxicilline

Endocardite Cocci Gram + 1616 études potentiellement incluables  4 études randomisées + 1 prospective comparative Aucune étude sur les endocardites à entérocoque

3 RCT+ 1 prospective: S aureus Ribera et al, 1996: toxico, HIV+ (90%), SAMS, endocardite Dte Korzeniowski et al, 1982, 90 toxico ( endocardite Dte), 60 non toxico (endocardite G), SAMS Abrams et al, 1979, toxico, 20 endocardites dte, 4 autres, SAMS Rajashekaraiah et al, 1980: toxico ( endocardite Dte), non toxico (endocardite G), SAMS 1 RCT (1998): strepto Sexton et al, 1998

Succès du traitement: pas de différence En faveur bithérapie En faveur monothérapie

Mortalité: pas de différence En faveur monothérapie En faveur bithérapie

Endocardite infectieuse S. aureus Pas de différence démontrée entre péni M seule et PéniM + AG IRA fréquentes multi-factorielles Négativation + rapide des hémocultures Ne mettre une combinaison qu’à la phase initiale et pas plus de 48h-5j

Endocardite infectieuse Entérocoque Recommandation: Amox + AG 4 semaines (avis d’expert) Efficacité/toxicité? Etude prospective en Suède Olaison L et al. Enterococcal endocarditis in Sweden, 1995-1999: can shorter therapy with aminoglycosides be used? Clin Infect Dis. 2002 Jan 15;34(2):159-66 Conclusion: 2 semaines d’AG sont suffisants

Endocardite infectieuse Entérocoque Gavalda J et al. Treatment of Enterococcus faecalis endocarditis with ampicillin plus ceftriaxone. Ann Intern Med 2007;146:574-579 Etude multicentrique (11 centres), prospective observationnelle 21 patients avec E faecalis avec ht niveau de R aux AG 22 sans ht niveau de R A risque de néphrotoxicité 6 semaines ampi 2g/4 heures + Ceftriaxone IV, 2g/12 heures

Endocardite infectieuse Entérocoque Gavalda J et al. Treatment of Enterococcus faecalis endocarditis with ampicillin plus ceftriaxone. Ann Intern Med 2007;146:574-579 Taux de guérison à 3 mois: 67,4% Mortalité: 28,6% (similaire au traitement classique des autres études) Pas de néphrotoxicité

Associations anti-staphylococciques PO Association FQ-RF Schrenzel J et al. CID 2004;39:1285-92 Etude randomisée Infections hétérogènes: stt bactériémie sur KT, ostéite 68 patients FQ/RF po vs 59 péniM ou Vanco Guérison ITT: 78% vs 75% Diminution de la durée d’hospitalisation Mais  des ESI (neuro, hepatiques) Pas d’émergence de résistances

Associations anti-staphylococciques PO Association IV Cefotaxime-fosfomycine Autres associations PO possibles Bactrim® + Rifadine® (Fucidine®) Dalacine® + Rifadine® ou Fucidine® Attention: baisse des [C] plasmatiques de dalacine dans l’association Dalacine®+Rfifadine®

En pratique pour le staphylocoque (1) Bactériémie sévère: Association AG au début puis monothérapie IV, minimum 14 j Bactériémie sur KT Ablation du KT TTT IV, ETT ± ETO Si ETT Nle et évolution rapidement favorable: relais oral en association Sinon, ttt IV à dose élevée, ETO J10-J14

En pratique pour le staphylocoque (2) Ostéite Chronique Association PO d’emblée Aiguë avec infection des parties molles: IV puis association rapide PO Ostéomyélite: IV au moins 14j (bactériémie) et jusqu’à normalisation de la CRP

Nouvelles combinaisons pour P. aeruginosa ou Acinetobacter Résistance à pratiquement tous les AB Nouvelles voies à explorer: association d’un AB actif (colimycine) avec un théoriquement inactif Association d’AB théoriquement inactifs ex: ticar, tobra, rifampicine Résistance aux 3 AB  rétablissement de l’efficacité in vitro et sur un modèle de souris si on rajoute la rifampicine à la ticar et à la tobra

Synergie: conclusion Concernant les associations avec AG (+ bétalactamine ou glycopeptide) Faible niveau de preuve A réserver à la phase initiale, pour les patients ayant une infection sévère ou ID Ne pas prolonger sauf si endocardite à entérocoque ou streptocoque) Traitements oraux Synergie dans l’ostéoarticulaire Relais de ttt IV pour le staphylocoque

Diminuer l’émergence de souches résistantes Bactéries BGN: P. aeruginosa, Acinetobacter, Enterobacter, Serratia, BLSE Pas d’effet sur l’émergence de résistance de l’association Bétalactamine/AG vs bétalactamines Méta-analyse; Bliziotis IA et al. CID 2005;41:149-58 Par contre un ATCD de monothérapie (vs bithérapie) augmente le risque de P aeruginosa résistant à cet agent lors d’une infection ultérieure CG+: S. aureus, entérocoques En fait c’est stt la molécule utilisée qui est à risque

Diminuer l’émergence de souches résistantes Antibiotiques Acide fusidique, fosfomycine, rifampicine, fluoroquinolones

Conséquences: augmentation du Nb de S. aureus R à la fucidine

Inconvénients de l’association ESI Coût Emergence de résistance Emergence d’infections fongiques