2èmes FORUMS Patients 2010 CANCER COLORECTAL. Conférence de Presse 2èmes FORUMS Patients 2010 CANCER COLORECTAL Conférence de Presse Pr Philippe ROUGIER, Vice-Président

Fédération des Spécialités Digestives Cancers du Colon et du rectum… Pour une pluridisciplinarité tournée vers les patients Philippe Rougier Fédération des Spécialités Digestives hopital Ambroise Paré 92100 Boulogne - France

Généralités sur le cancer colorectal Agenda de la réunion Généralités sur le cancer colorectal Les options thérapeutiques en 2010 Les perspectives La qualité de vie Discussion et conclusion

Généralités

Quelle partie du corps est atteinte ? Côlon (ou gros intestin) : Partie du tube digestif qui suit l’intestin grêle (ou petit intestin) 3 parties : Côlon droit : cæcum (auquel est accolé l’appendice) + côlon ascendant Côlon transverse : de l’angle droit à l’angle gauche Côlon gauche : côlon descendant + côlon sigmoïde Rectum : Fait suite au côlon sigmoïde (charnière recto-sigmoïdienne) Se termine par le canal anal Se divise en haut, moyen et bas rectum Sujets à risque élevé (x 2 à 5) Cas familiaux sporadiques 15 à 20 % des malades ont un parent au 1er degré atteint de CCR. Le RR de CCR augmente en fonction de l’âge du parent atteint et du nombre de parents atteints. Un seul parent atteint: risque personnel x par 2 et risque net de CCR entre 0-74 ans = 6% jusqu’à 10 % si l ’âge du parent atteint < 45 ans ou si 2 apparentés atteints Un parent du premier degré atteints d’adénome > 1cm ou diagnostiqué avant l’âge de 60 ans : RR de CCR x par 2. ATCD personnel d ’adénome ou de CCR MICI en cas de pancolite

Le CANCER COLORECTAL dans le MONDE Incidence* Male 39.8 Female 29.0 Male 25.3 Female 18.5 Male 39.5 Female 24.6 Male 45.8 Female 34.8 Male 5.0 Female 3.8 Male 6.0 Female 4.2 Male 11.2 Female 8.5 Male 8.8 Female 7.9 Male 44.3 Female 32.8 Eastern Europe Japan Australia/ New Zealand South Central Asia Northern Africa Southern Central America Western North 1. Colorectal Cancer: Worldwide Incidence Colorectal cancer (CRC) continues to be among the most common cancers worldwide in both men and women. The highest incidence of CRC is in Australia/New Zealand, North America, Western Europe, and Japan. In contrast, the incidence of CRC is lower in Africa, Asia, and Central America. *Incidence per 100,000 population. Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 1999;49:33-64.

CCR: Importance du problème en France Nouveaux cas / an: 37 913 cas en 2005 H: 19913 ; F: 17500 Incidence*: H: 59,68 ; F: 36,8 Mortalité*: H: 23,2 ; F: 13,2 * pour 100 000h (IARC 2006 Ann Oncol 2007):

Le cancer colorectal est-il fréquent ? Régions de forte incidence : Europe de l’Ouest Amérique du Nord (Augmente en Asie) Incidence : augmentation lente France : Plus de 37 000 nouveaux cas/an = 1 cancer sur 6 ; 3ème cancer le plus fréquent 2ème cancer chez la femme (derrière le cancer du sein) 3ème cancer chez l’homme (derrière le cancer de la prostate) 2ème cause de mortalité par cancer Cancer Incidence* Décès Sein 41 845 11 637 Prostate 40 209 10 004 Colo rectum 36 257 15 973 Poumon 27 743 27 164 Chiffres pour l’année 2000 Incidence = nombre de nouveaux cas annuels

D’où vient le cancer colorectal ? Séquence adénome  adénocarcinome Accumulation d’anomalies génétiques Muqueuse colorectale (revêtement de surface interne) normale Dysplasie modérée (de bas grade) Dysplasie sévère (de haut grade) Cancer colorectal

D’où vient le cancer colorectal ? Les cellules cancéreuses (malignes) prolifèrent sans contrôle de l’organisme La tumeur se développe d’abord dans la paroi de l’intestin Puis les cellules cancéreuses migrent éventuellement : Dans les ganglions lymphatiques (disposés le long d’un vaisseau lymphatique) Dans l’ensemble de l’organisme pour constituer les métastases Environ 60 à 80 % des cancers colorectaux naissent à partir d’une tumeur épithéliale bénigne ; l’adénome. On estime que seulement 10% des adénomes atteignent 1 cm de diamètre et qu’à partir de cette taille le risque de transformation maligne devient élevé. Les connaissances concernant l’épidémiologie des adénomes se sont affinées : ce sont des lésions fréquentes (1/3 des sujets de plus de 65 ans sont atteints), dont seulement 10 % atteignent 1 cm de diamètre. Les gros adénomes constituent les vrais lésions précancéreuses, puisque environ 1/4 deviennent des cancers du vivant des individus atteints.

Quels sont les facteurs de risque environnementaux du cancer colorectal ? Protecteurs Néfastes Sédentarité Surpoids Apport excessif de calories Régimes riches en protéines (notamment viandes rouges, grasses, grillées) Régimes riches en graisses (notamment saturées, animales) Alcool & tabac (sur-risque modéré) Activité physique Poids normal Fibres alimentaires (légumes, fruits) Vitamines (A, C, D, E) Calcium Anti-oxydants La responsabilité de l’environnement dans le développement des cancers colorectaux est maintenant un fait établi. Les données varient d’un pays à l’autre, sans doute parce que les causes du cancer colorectal diffèrent en partie Les études d’épidémiologie descriptive et les études expérimentales chez l’animal suggèrent que parmi les facteurs d’environnement, l’alimentation et la sédentarité jouent un rôle important dans l’étiologie de ces cancers, en plus de l’influence des facteurs génétiques. Pour un régime alimentaire favorisant la survenue d’un cancer digestif, il est possible que seuls seront atteints les sujets prédisposés génétiquement. Plusieurs études ont tenté de préciser quels étaient les facteurs intervenant dans la carcinogénèse : les résultats sont parfois contradictoires et il n’est pas encore possible de préconiser un régime ayant une authentique valeur préventive. Certains facteurs de risque alimentaires joueraient un rôle différent le long des différents segments intestinaux. En particulier, les légumes semblent jouer un rôle protecteur dans les dernières phase de la carcinogénèse tandis que les céréales raffinées, les graisses ajoutées, les charcuteries et les abats apparaissent comme des facteurs de risque tout au long de la séquence adénome-cancer . Un apport calorique élevé, une vie sédentaire sont des facteurs de risque intervenant dans la séquence adénome-cancer probablement par un hyperinsulinisme avec augmentation de l’IGF 1 (insuline growth factor).

Burt Gastroenterology 2000;119:837-53 Groupes à risque Cas Sporadiques ≥ 70% Familles à risque 10% à 30% Lynch: HNPCC 2% à 5% FAP ≤ 1% 3 niveaux de risque: 3 stratégie de dépistage Burt Gastroenterology 2000;119:837-53

Risque spontané de CCR sur l’existence Quels sont les facteurs de risque génétiques du cancer colorectal ? (1/3) Niveaux de risques Sujets concernés Fréquence (parmi les cas de CCR) Risque spontané de CCR sur l’existence Très élevé Syndromes de prédisposition héréditaire : Polyposes adénomateuses Syndrome de Lynch < 5 % 40-100 % Élevé Antécédent d’adénome « avancé » ou de CCR: Personnel Ou chez un apparenté au 1er degré < 60 ans (ou quelque soit l’âge si  2 apparentés) Antécédent personnel de MICI 15 % 5-10 % Moyen Population générale (sans symptômes ni antécédents personnels ou familiaux) 80 % 3-4 % CCR : cancer colorectal. MICI : maladie inflammatoire chronique intestinale (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique)

Burt Gastroenterology 2000;119:837-53 Groupes à risque Coloscopie de dépistage +++ Consultation génétique +++ Cas Sporadiques ≥ 70% Familles à risque 10% à 30% Lynch: HNPCC 2% à 5% FAP ≤ 1% Campagne de dépistage +++ Burt Gastroenterology 2000;119:837-53

Diagnostic : Coloscopie 15

Comment dépister le cancer colorectal (2/3) ? Risque élevé ou très élevé : coloscopie Coloscopie Acte médical réalisé par un gastro-entérologue après préparation du côlon (régime, purge) Anesthésie générale dans > 95 % des cas Rapide (15-30 mn) Réalisable en ambulatoire (hôpital de jour) Acte diagnostique Visualise la totalité de la muqueuse colorectale Permet de détecter des lésions (polypes) Permet les biopsies pour examen histologique (diagnostic d’adénome, dysplasie, cancer) Acte thérapeutique Permet l’ablation des lésions Complications rares (perforation, hémorragie) N.B. : coloscopie virtuelle (par scanner) : place non validée 16

Les options thérapeutiques en 2010

Quelle est l’étendue du cancer ? Conditionne pronostic & traitement Connue après Bilan d’extension métastatique (imagerie abdominale & thoracique) Examen microscopique de la tumeur (et des ganglions voisins) enlevée par le chirurgien Stades I  Cancer localisé = sans métastase décelée Mais rechute possible, notamment si : Tumeur volumineuse Complication révélatrice Ganglion(s) envahi(s) II III Métastases IV  Cancer généralisé = métastase(s) décelée(s)

Stade et survie globale Stade I (T1-2 N0): 15% Survie G : 85–90% Stade IV (Tx Nx M+) : 20–25% Survie G < 5% Peu infiltrant Métastase + infiltrant ganglions+ ganglions+ Stade III (Tx N1-2): 30–40% Survie G : 45% (Colon) – 55% (Rectum) Stade II (T3-4 N0): 20-30% Survie G : 65-75%

Survie relative à 5 ans – Eurocare III Hommes Femmes Côlon 49.2 51.0 Rectum 45.1 49.4 Amélioration des procédures diagnostiques : stade + précoce Diminution de la mortalité opératoire Progrès thérapeutique ? DIU – Module 3 Coleman M, Eur J Cancer 2003 20

Comment se prend la décision thérapeutique ? Prise en charge pluridisciplinaire Le médecin généraliste est consulté lors de l’apparition des symptômes Le gastro-entérologue effectuant la coloscopie pose le diagnostic Le radiologue, l’anatomopathologiste, le biologiste = bilan d’extension En fonction du projet thérapeutique:, le chirurgien (et l’anesthésiste), le radiothérapeute et/ou le cancérologue ou gastroentérologue La prise en charge suppose aussi l’intervention de nombreux autres acteurs (infirmières, aides soignantes, psychologue, diététicienne, A sociale…) Traitements sont codifiés Traitements discutés en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) La consultation d’annonce diagnostique est utilement suivie d’une consultation d’annonce thérapeutique (projet personnalisé de soins)

La chirurgie: de la tumeur primitive et de certaines métastases Les traitements ? La chirurgie: de la tumeur primitive et de certaines métastases Doit être complète et respecter des règles précises peut être facilitée par la chimiothérapie La chimiothérapie et les thérapies ciblées Action directe sur la cellule cancéreuse ou Action indirecte en la privant des éléments essentiels à sa multiplication Traitement général (systémique) rarement local : intra-artériel hépatique, péritonéal… La radiothérapie: traitement local (diminue les récidives)

Dans quels cas la chimiothérapie est-elle conseillée après résection ? Cancer localisé (non métastatique) Stades II à risque et stades III : risque de rechute >15% Rechute = reprise évolutive cancéreuse Localement ou à distance (métastases) Jusqu’à 7 années après l’ablation complète de la tumeur intestinale Chimiothérapie adjuvante postopératoire : vise à détruire les cellules cancéreuses résiduelles=> diminue le risque de récidive+++ Chimiothérapie IV: FOLFOX (48 h tous les 14 jours) ou orale, / 6 mois Adaptée à la tolérance et l’age (5FU/ac Fol seul après 75 ans ?) Stade II à faible risque: surveillance seule 23

Traitements adjuvants Chimiothérapie adjuvante des cancers du colon: intérêt ? …diminuer les récidives et la mortalité. Chirurgie seule 40 à 70% guéris 60 à 30% récidive réduction du risque # 30% Pas de bénéfice Traitements adjuvants

Et en cas de Métastases… quel traitement ?

Nouvelle vision de la cellule tumorale Cancer Cell Cancer Cell Epithelial Cells Endothelial cells Epithelial Cells Epithelial Cells Classique Nouveau

Quels sont les médicaments utilisés dans le cancer colorectal ? Classe Mécanisme d’action Médicament Adminis- tration Fluoropyrimidines Bloque la multiplication cellulaire 5-fluoro-uracile (5FU) * Raltitrexed Perfusion Capecitabine Uracile-tegafur (UFT) oral Dérivés du platine Oxaliplatine Camptothécines Irinotecan Anti-angiogéniques Bloque l’apport sanguin tumoral Bevacizumab **,*** Anti-EGFR Bloque les récepteurs de croissance épidermique (EGFR) à la surface des cellules**** Cetuximab **,*** Panitumumab **,*** * Potentialisé par l’acide folinique ** Thérapies ciblées *** Anticorps **** En l’absence d’anomalie (mutation) de la protéine KRAS au sein de la tumeur

Résections secondaires Les objectifs de la chimiothérapies et des thérapies ciblées Stade I 15 % Stade IV 20-25 % 20-30 % Traitement « palliatif » Stade II Vivre plus longtemps 30-40 % Traitement adjuvant Stade III Guérir Et…. 5 à 15% de Résections secondaires

la chimiothérapie et les thérapies ciblées des CCR Augmentent la survie et le confort Permettent des résections secondaires les produits efficaces sont le 5FU, la capécitabine, l’oxaliplatine, l’irinotécan (protocoles FOLFOX ou FOLFIRI ou XELOX et XELIRI) Les thérapies ciblées (bevacizumab et ant-EGFR…) sont efficaces combinées à la chimiothérapie Les toxicités sont en général bien controlées Leurs coûts sont importants justifiant un respect rigoureux des indications

Espérance de vie médiane En 20 ans la survie médiane des pts ayant un CCRm a été multipliée par 4 Espérance de vie médiane Soins de supports seuls (BSC) 4-6 Bolus 5-FU/LV Meta-analysis JCO 1998 11.3 Infusional 5-FU/LV Meta-analysis JCO 2000 12.1 Capecitabine Venook Oncologist 2005 12-13 Irinotecan + bolus 5-FU/LV Saltz NEJM 2000 14.8 Irinotecan + infusional 5-FU/LV Douillard Lancet 2000 17.4 Bolus 5-FU/LV + oxaliplatin or irinotecan Kalofonos Ann Oncol 2005 17.6 Oxaliplatin + infusional 5-FU/LV (N9741) Goldberg ASCO 2002/2003 18.6 Irinotecan bolus 5-FU/LV + bevacizumab Hurwitz NEJM 2004 20.3 Irinotecan (FOLFIRI) then oxaliplatin (FOLFOX) Tournigand ASCO 2002 21.5 Bevacizumab + FOLFIRI or FOLFOX or XELIRI or XELOX; Cetuximab + FOLFIRI or FOLFOX >24 Mois

Quels sont les effets secondaires des thérapies ciblées ? Classe Médicament Principaux effets secondaires Fréquents Rares Anti-angiogéniques Bevacizumab Augmentation de la tension artérielle Protéinurie modérée Saignements modérés Allergie Protéinurie importante Saignements importants Perforation digestive Thrombose (caillot dans un vaisseau sanguin) Troubles de cicatrisation Anti-EGFR Cetuximab Éruption ressemblant à de l’acné Atteinte des cils, des ongles… Panitumumab

Dans quels cas la chimiothérapie est-elle conseillée ou nécessaire ? Au stade des métastases (stade IV) Traitement général recommandé = chimiothérapie et si besoin « thérapies ciblées » Peut rendre les métastases opérables Si les métastases restent inopérables : traitement bénéfique si stoppe la progression de la maladie Permet de vivre mieux et longtemps Durée : souvent prolongée plusieurs mois ou années Plusieurs protocoles possibles Arrêts temporaires souvent envisageable

Métastases hépatiques non résécables…devenues résécables après chimiothérapie Résection chirurgicale Avant traitement FOLFOX 10 cures Post-résection

Les perspectives: pluridiscilinarité, concertation, compétence… - Des traitements plus efficaces Mieux utilisés (combinaisons, alternance, pause…) Chez des pts sélectionnés (caractère génétique des tumeurs et des patients) Associant les tts locaux (chirurgie, radiofréquence, chimio IA, radioembolisation) et généraux (chimio + tts ciblés)

Amélioration de la survie des CCR Côte d'Or – Survie relative par période n = 5,873 Median survival 5-year survival 35

Amélioration de la survie au cours du temps – Censurée pour les patients avec résection hépatique Kopetz S et al. JCO 2009

Progrès récents & perspectives (1/2) Imagerie (PET-scan, coloscopie virtuelle) Endoscopie (haute résolution, chromo-endoscopie, prothèses, mucosectomie) Techniques d’ablation des métastases (radiofréquence chirurgicale ou percutanée) Diagnostic génétique des prédispositions héréditaires (Lynch, polyposes) Biologie (facteurs pronostiques, prédiction de l’effet des traitements) Développement des essais cliniques

Progrès récents & perspectives (2/2) Nouveaux traitements (anti-angiogéniques, anti-EGFR) Nouvelles stratégies (pause thérapeutique…) Évolutions sociétales (patient partenaire, RCP, Plan cancer) Progrès en survie 2 fois moins de récidives en cas de cancer stade III La survie des cancers métastatiques a triplé Les progrès thérapeutiques ont permis maintenant d’atteindre plus de 3 ans de Survie Globale

métabolisme des cytotoxiques Le futur ? : Un traitement à la carte en fonction des caractéristiques des patients et de leur tumeur? KRAS MSI P53 ERCC 1 TS TP Tumeur Patient Demain des Puces pour tous les Patients ? Pharmacogénétique : métabolisme des cytotoxiques

Qualité de vie

La qualité de vie des pts doit être une préocupation constante En 2010… Augmenter l’index thétapeutique +++ Quel index ? Efficacité qualité de vie Toxicité dépression La qualité de vie des pts doit être une préocupation constante

Face au diagnostic de cancer colorectal ? Aider les patients : A partager leur souffrance et ainsi la diminuer À obtenir du soutien (privé et/ou professionnel) A mieux s’adapter à la maladie A accepter une aide psychologique Commentaires : - De mieux s’adapter à la maladie - Enjeu social (anus artificiel)

Face aux traitements du cancer colorectal ? Informer sur les effets des traitements avec les infirmières et inviter les patients à poser des questions pour: Aider les patient à mieux maîtriser l’incertitude et l’angoisse Aider les médecins et soignants à ajuster les traitements à la situation individuelle du patient A permettre aux patients et soignants de créer un projet thérapeutique commun et rassembler leur force pour se battre contre la maladie

Gérer la fin des traitements ? Malgré un certain soulagement, la fin des traitements peut provoquer une angoisse Savoir que cette angoisse n’est pas inhabituelle, peut aider à la surmonter Planifier des visites médicales régulières après la fin des traitements, peut diminuer cette angoisse Faire recours à une aide de soutien psychologique peut parfois être nécessaire pour retrouver son ancien équilibre

Cancer : la peur d’en parler Parler du cancer et des traitements Est souvent libérateur Permet aux proches de : Mieux comprendre votre situation Vous soutenir plus efficacement

Echanger et partager avec d’autres patients atteints d’un cancer colorectal L’échange permet de : Briser la solitude Connaître différentes pistes de prise en charge thérapeutique Faire face à la maladie et à ses traitements avec des patients connaissant ou ayant connu le même parcours Se soutenir mutuellement

Aspects relationnels - les proches Le cancer et les traitements peuvent changer l’ aspect et diminuer les forces physiques et psychiques des patients Pour préparer les proches et leur permettre d’anticiper ces changements, de comprendre mieux les patients et de les soutenir, il faut les informer

Les cancers colorectaux Points essentiels Importance du dépistage / prévention Progrès de la génétique et de la biologie moléculaire Prise en charge thérapeutique multidisciplinaire Rôle majeur de la chirurgie Meilleure connaissance des facteurs pronostiques Progrès importants des traitements médicaux Meilleure sélection des traitements Prise en compte de la qualité de vie Collaboration Oncologues / Gastroentérologues

Discussion

Et des coûts de plus en plus élevés Surface corporelle de 1,7 m2, 3 mois de traitement € Coût médicaments uniquement