EUROPEAN STUDY GROUP FOR PANCREATIC CANCER – TRIAL 4. ESPAC-4 EUROPEAN STUDY GROUP FOR PANCREATIC CANCER – TRIAL 4. Combination versus single agent chemotherapy in resectable pancreatic cancer. ISRCTN number: 96397343 Coordonateur International : Pr John Neoptolemos Démarrage en France (EudraCT number: 2007-004299-38) Pays actifs : UK (59 centres) et Suède (11 centres) Autres pays potentiels : Allemagne, Grèce, Finlande 18Fev 2011

du soutien dans la Recherche Biomédicale ESPAC-4 (pancréas adjuvant) GERCOR, FRENCH et LCTU, remercient du soutien dans la Recherche Biomédicale ESPAC-4 (pancréas adjuvant) www.lctu.org.uk www.canceronet.com

Rationnel de l’étude ESPAC-4 Cancer du pancréas parmi les 10 cancers les plus fréquents en France. Chirurgie curative est une option dans 10 à 20% des cas diagnostiqués. Taux de survie à long terme après chirurgie entre 10 et 15%. Amélioration nécessaire. Etude :CONKO-1: essai randomisé comparant gemcitabine en adjuvant versus chirurgie seule, n=368 patients. Critère principal: survie sans récidive (DFS) . Résultats significatifs DFS Gemcitabine = 13.4 mois DFS Chirurgie seule= 6.9 mois ESPAC-3(v2): Essai comparant AF/5FU en adjuvant vs Gemcitabine chez les patients avec adénocarcinome pancréatique canalaire: Survie médiane Gemcitabine = 23.6 mois DFS Gemcitabine = 14.3 mois

Rationnel de l’étude ESPAC-4 Des thérapies en association avec gemcitabine sont supérieures à la gemcitabine seule dans le cancer du pancréas en situation métastatique. Analyse finale de l’étude GEMCAP (gemcitabine +capecitabine vs gemcitabine seule) dans le cancer du pancréas avancé montre une tendance vers une survie globale améliorée dans le bras GEMCAP Survie médiane augmentée de 6 à 7.4 mois Survie à 1 an augmentée de 19% à26% Analyse poolée sur 935 patients a montré un bénéfice significatif en terme de survie pour le bras GEMCAP (HR=0.86 (95% CI: 0.76,0.99), p=0.03) En conséquence pour ESPAC-4: gemcitabine = bras contrôle gemcitabine + capecitabine = bras expérimental

Recrutement Prévisionnel global –Recrutement /Fin d’Essai – Un total de 1080 patients à randomiser (540 dans chaque bras) : 510 évènements attendus. dont 100 patients à recruter en France en un maximum de 3 ans (1T 2011 – 1T 2014). Patients Prévisionnel global –Recrutement /Fin d’Essai – 1er Patient 1ére Visite Nov 2008 1ére visite du dernier patient Oct 2014 Dernière visite du dernier Patient Oct 2019

ESPAC-4 Principaux Critères d’inclusion Patients ayant eu une résection macroscopique complète d’un adénocarcinome canalaire du pancréas (résection R0 ou R1) Confirmation histologique du diagnostic initial et examen histologique de toutes les marges de résection Pas d’évidence d’ascite maligne, de métastases hépatiques, de dissémination à d’autres organes abdominaux distants, de métastases péritonéales, de dissémination à des organes autres que abdominaux dans le mois précédant la randomisation Indice de performance OMS ≤ 2 & Clairance de la créatinine ≥ 50ml/min Espérance de vie >3 mois

Contacts Pr François LACAINE: francois.lacaine@tnn.aphp.fr Investigateur Coordinateur France, GERCOR Pr Pascal HAMMEL : pascal.hammel@bjn.aphp.fr Investigateur Co-Coordinateur France, FRENCH Pr François LACAINE: francois.lacaine@tnn.aphp.fr ESPAC-4 Coordinateur médical France, GERCOR Dr Benoist CHIBAUDEL: benoist.chibaudel@gercor.com.fr ESPAC-4 ARC Référent France, GERCOR Mme Nora ZEGHIB: nora.zeghib@gercor.com.fr LCTU (Liverpool Cancer Trial Unit)

16 Centres participants (1) Déclarés lors de la soumission initiale de Septembre 2010: Gastro/oncologue Chirurgien Lieu Pr HAMMEL Pr SAUVANET Hôpital Beaujon Clichy Pr ANDRE Pr VAILLANT Pr LACAINE Hôpital Pitié Salpêtrière Paris Hôpital Tenon Paris Dr ARTRU Dr BOURDARIAT Hôpital Privé Jean Mermoz- Lyon Dr BENGRINE LEFEVRE Pr PAYE Hôpital St Antoine-Paris Pr HEBBAR Pr MARIETTE CHRU - Lille Pr LOUVET Pr GAYET Institut Mutualiste Montsouris - Paris Pr GUIMBAUD Pr CARRERE CHU Purpan-Toulouse Pr CHAUFFERT Pr REGIMBEAU CHU - Amiens Pr YCHOU Pr MILLAT Hôpital St Eloi -Montpellier

16 Centres participants (2) Déclarés lors d’un amendement n°1 Mars 2011: Gastro/oncologue Chirurgien Lieu Dr N ’GUYEN Dr MAUVAIS CH - Beauvais Dr MANFREDI Pr MEUNIER Hôpital Pontchaillou - Rennes Pr TAIEB Pr BERGER HEGP- Paris Pr SEITZ Pr SASTRE Pr HARDWIGSEN CHU La Timone -Marseille CHU Conception - Marseille Dr LAGARDE Dr DEGUELTE CHU- Reims Dr LECOMTE Pr SALAME Hôpital -Trousseau-Tours Dr TERREBONNE Pr SA CUNHA Hôpital Haut Lévêque - Pessac

LOGISTIQUE et BUDGET DE ESPAC-4 en France Etude menée sur les fonds propres du GERCOR + soutien de la Fondation ARCAD Capecitabine achetée par le GERCOR Gestion lots cliniques sous-traitées à un prestataire Coûts de promotion, assurance et coordination pour le GERCOR Conventions hospitalières et investigateur avec le GERCOR Montant d’aide à la recherche de 200€ par patient complet Monitoring sur site par les ARCs du GERCOR LCTU Liverpool Randomisation/éligibilité Pharmacovigilance Saisie des données dans la base clinique et Data Management Analyse statistique et rapports d’étude Trial Steering Committee (dont F. Lacaine est membre)

MONITORING DES DONNEES Monitoring sur site investigateur effectué par les ARCs du GERCOR, se déplaçant depuis Paris. et collecte des pages originales de CRFs pour transmission au LCTU Liverpool. Monitoring central mensuel sur les données saisies dans la base et centralisé par le LCTU (Liverpool Cancer Trials Unit) Possibilités de demandes de clarifications aux centres, générées par LCTU. ISDMC (Independent Safety and Data Monitoring Committee) Mr C. Russel – Chair and Expert in pancreas surgery Pr D. Hochhauser – Expert in Oncology Dr R. Ahern – Statistician Revue tous les 6 mois des données et de la conduite de l’étude

Etude Translationnelle spécifique en France (optionnelle pour le patient uniquement) L’étude translationnelle spécifique à la France impliquera dans un premier temps le recueil du consentement spécifique du patient et localisation et repérage non centralisé de: Dans un deuxième temps, analyse sur TMA coordonnée par J.B. Bachet (La Pitié, Paris) - Analyse des biomarqueurs impliqués dans la carcinogenèse du pancréas (CXCR4, SMAD4, TGF-RII, S100A2…..) - Analyse des enzymes-clés impliqués dans le métabolisme de la gemcitabine (dCK, hENT1, hCNT3, CDA) et capecitabine (TS, DPYD) Tissu tumoral fixé en formol et inclus en paraffine Tissu tumoral congelé si disponible