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Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) DALLAS 1994 Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)

Plan d’étude 94 centres dans 5 pays Étude randomisée, en double aveugle, comparative contre placebo 94 centres dans 5 pays 4444 hommes et femmes âgés de 35 à 70 ans Critères d’inclusion : IDM préalable et/ou angine de poitrine Cholestérol total : 212-309 mg/dL Suivi prévu jusqu’à la survenue de 440 décès Lancet 1994;344:1383-1389

Mortalité toutes causes confondues Placebo (n=2223) Simvastatine (n=2221) Réduction du risque Cause de mortalité Tous décès 256 182 30% Lancet 1994;344:1383-1389

Critère d’évaluation primaire : Mortalité totale Survie (%) Réduction du risque de 30% p = 0,0003 Nombre d’années depuis la randomisation Lancet 1994;344:1383-1389

Variations des paramètres lipidiques Simvastatine vs placebo, à la fin de l’étude Lancet 1994;344:1383-1389

Risque relatif pour la maladie coronarienne (échelle logarithmique) Relation log-linéaire entre le niveau de LDL-C et le risque relatif de maladie coronarienne 3,7 2,9 2,2 1,7 1,3 1,0 Risque relatif pour la maladie coronarienne (échelle logarithmique) 40 70 100 130 160 190 LDL-C (mg/dL) Grundy S, et al. Circulation 2004;110:227-239

Patients avec évènements coronaires (%) Relation entre la diminution du LDL-C et la réduction du risque coronarien 30 25 20 15 10 5 4S-P 4S-S Patients avec évènements coronaires (%) LIPID-P LIPID-S CARE-P HPS-P CARE-S HPS-S TNT 10 mg/j It is unclear whether additional benefit can be attained by further lowering LDL-C in patients whose LDL-C levels have already been lowered to 100 mg/dL (2,6 mmol/L) from higher levels, The primary hypothesis of the Treating to New Targets (TNT) Study is that incremental reduction in cardiovascular risk can be achieved by lowering LDL-C levels beyond currently recommended minimum targets, TNT 80 mg/j S = traitement par statine P = traitement par placebo 0,70 (1,8) 0,90 (2,3) 1,10 (2,8) 1,30 (3,4) 1,50 (3,9) 1,70 (4,4) 1,90 (4,9) 2,10 (5,4) LDL-C, g/L (mmol/L) Kastelein JJP. Atherosclerosis, 1999;143:S17-S21 Reference 1, Kastelein JJP, Atherosclerosis, 1999;143(suppl 1):S17-S21,

Méta-analyse des essais thérapeutiques Efficacité et innocuité du traitement avec hypocholestérolémiant : Méta-analyse prospective de données venant de 90 056 participants dans 14 études randomisées sur les statines Lancet 2005;366:1267-1278

Événements coronaires majeurs 50% 40% 30% Réduction du risque 20% 10% 0% 0,5 1,0 1,5 2,0 Réduction du LDL–C (mmol/L) -10% Lancet 2005;366:1267-1278

Événements vasculaires majeurs 50% 40% 30% Réduction du risque 20% 10% 0% 0,5 1,0 1,5 2,0 Réduction du LDL–C (mmol/L) -10% Lancet 2005;366:1267-1278

1 mmol/L ou 0,39 g/L de moins de LDL-C Après une moyenne de 5 ans… 1 mmol/L ou 0,39 g/L de moins de LDL-C 12 % de décès en moins -19 % de décès coronaires en moins - 5 % de décès non CV en moins (ns) - 23 % d’IDM en moins - 24 % de revascularisations en moins - 17 % d’AVC en moins - 21 % d’événements CV majeurs en moins Lancet 2005;366:1267-1278

Dites-moi de combien le LDL a diminué, Après une moyenne de 5 ans… 1 mmol/L ou 0,39 g/L de moins de LDL-C 12 % de décès en moins -19 % de décès coronaires en moins - 5 % de décès non CV en moins (ns) - 23 % d’IDM en moins - 24 % de revascularisations en moins - 17 % d’AVC en moins - 21 % d’événements CV majeurs en moins Dites-moi de combien le LDL a diminué, je vous dirais le résultat de votre étude. Lancet 2005;366:1267-1278

DALLAS 2005

L’étude IDEAL Patients examinés 9689 Patients exclus 801 Patients randomisés* 8888 Simvastatine 20 mg/j 4449 Atorvastatine 80 mg/j 4439 20 ont retiré leur consentement 3 avec statut vital inconnu 2 perdus au suivi 28 ont retiré leur consentement 10 avec statut vital inconnu 4 perdus au suivi *Aucune période de sevrage

Caractéristiques des patients à l’inclusion Simvastatine (n=4449) Atorvastatine (n=4439) Age, moyenne (DS) 61,6 (9,5) 61,8 (9,5) Hommes 3597 (80,8) 3590 (80,9) PA, moyenne (SD) mmHg systolique 137,0 (19,9) 136,7 (20,2) Diastolique 80,6 (10,2) 80,1 (10,3) IMC, moyenne (DS) 27,3 (3,8) 27,3 (3,9) ATCD cardiovasculaires IDM 756 (17,0) 738 (16,6) Angioplastie seule 877 (19,7) 885 (19,9) Pontage seul 747 (16,8) 732 (16,5) Angioplastie 163 (3,7) 127 (2,9) Facteurs de risque tabagisme actuel 943 (21,2) 892 (20,1) Anciens tabagiques 2614 (58,8) 2577 (58,1) HTA 1469 (33,0) 1461 (32,9) ATCD diabète 537 (12,1) 532 (12,0)

Caractéristiques des patients à l’inclusion Simvastatine (n=4449) Atorvastatine (n=4439) Statines avant randomisation simvastatine 2230 (50,1) 2233 (50,3) 512 (11,5) 499 (11,2) Pravastatine 431 (9,7) 419 (9,4) Autres statines 202 (4,5) 187 (4,2) Traitements concomitants 3536 (79,5) 3494 (78,7) Warfarine ou dicoumarol 559 (12,6) 558 (12,6) Bêta-bloquants 3281 (73,7) 3377 (76,1) Antagonistes calciques 840 (18,9) 882 (19,9) IEC 1367 (30,7) 1296 (29,2) ARA2 270 (6,1) 263 (5,9)

Différence de LDL-C entre les groupes : 0,23 g/L 130 3.4 Simvastatine 120 3.1 Atorvastatine 110 2.8 Moyenne de LDL-C =104 mg/dL (2.7 mmol/L) LDL-C (mg/dL) 100 2.6 90 Moyenne de LDL-C =81 mg/dL (2.1 mmol/L) 2.3 80 2.0 70 1.8 Ligne de base Semaine 12 Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5

L’étude IDEAL Modèle IDEAL prédit IDEAL observé: IC 95 % (effet moyen) Diminution du LDL 0,39 g/L 0,23 g/L Mortalité totale - 12 % - 7 % Mortalité coronaire - 19 % - 11 % Mortalité CV - 5 % - 3 % IDM - 23 % - 13 % Revascularisation - 24 % - 14 % AVC - 17 % - 10 % Événements CV - 21% JAMA 2005;294:2437-2445. IC 95 %: intervalle de confiance à 95 %

Événements coronaires majeurs Simvastatine Atorvastatine Risque cumulé (%) HR 0,89 ; 95% CI 0,78-1,01 ; p=0,07 Nombre d’années depuis la randomisation HR: hazard ratio (rapport des risques instantanés) CI: intervalle de confiance Nombre à risque Simvastatine 4449 4293 4165 4037 3917 1200 Atorvastatine 4439 4285 4170 4053 3940 1182 JAMA 2005;294:2437-2445.

Évènements cardiovasculaires majeurs Simvastatine Atorvastatine Risque cumulé (%) HR 0,87 ; 95% CI 0,78-0,98 ; p=0,02 Nombre d’années depuis la randomisation HR: hazard ratio (rapport des risques instantanés) CI: intervalle de confiance Nombre à risque Simvastatine 4449 4259 4113 3959 3815 1157 Atorvastatine 4439 4261 4129 3999 3864 1154 JAMA 2005;294:2437-2445.

Évènements coronaires majeurs Simvastatine Atorvastatine Risque cumulé (%) HR 0,84 ; 95% CI 0,76-0,91 ; p<0,001 Nombre d’années depuis la randomisation HR: hazard ratio (rapport des risques instantanés) CI: intervalle de confiance Nombre à risque Simvastatine 4449 3937 3920 3527 3370 1002 Atorvastatine 4439 3984 3799 3632 3496 1032 JAMA 2005;294:2437-2445.

Tous évènements cardiovasculaires Simvastatine Atorvastatine Risque cumulé (%) HR 0,84 ; 95% CI 0,78-0,91 ; p<0,001 Nombre d’années depuis la randomisation HR: hazard ratio (rapport des risques instantanés) CI: intervalle de confiance Nombre à risque Simvastatine 4449 3841 3580 3338 3127 908 Atorvastatine 4439 3902 3671 3469 3299 963 JAMA 2005;294:2437-2445.

IDM non fatals Simvastatine Atorvastatine Risque cumulé (%) HR 0,83 ; 95% CI 0,71-0,98 ; p=0,02 Nombre d’années depuis la randomisation HR: hazard ratio (rapport des risques instantanés) CI: intervalle de confiance Nombre à risque Simvastatine 4449 4295 4168 4040 3919 1200 Atorvastatine 4439 4286 4174 4058 3947 1185 JAMA 2005;294:2437-2445.

AVC Simvastatine Atorvastatine Risque cumulé (%) HR 0,87 ; 95% CI 0,70-1.08 ; p=0,02 Nombre d’années depuis la randomisation HR: hazard ratio (rapport des risques instantanés) CI: intervalle de confiance Nombre à risque Simvastatine 4449 4349 4259 4147 4038 1240 Atorvastatine 4439 4338 4245 4153 4044 1230 JAMA 2005;294:2437-2445.

Revascularisations Simvastatine Atorvastatine Risque cumulé (%) HR 0,77 ; 95% CI 0,69-0.86 ; p<0,001 Nombre d’années depuis la randomisation HR: hazard ratio (rapport des risques instantanés) CI: intervalle de confiance Nombre à risque Simvastatine 4449 4021 3836 3675 3524 1062 Atorvastatine 4439 4072 3917 3775 3647 1087 JAMA 2005;294:2437-2445.

L’étude IDEAL Modèle IDEAL prédit IDEAL observé: IC 95 % (effet moyen) Diminution du LDL 0,39 g/l 0,23 g/l 0,23 g/L = 58 % de 1 mmol/L Mortalité totale - 12 % - 7 % 15 à + 13 % (- 2 %) Mortalité coronaire - 19 % - 11 % - 20 à + 22 % (- 1 %) Mortalité CV - 5 % - 3 % 27 % à + 1 % (- 11 %) IDM - 23 % - 13 % - 22 à + 1 % Revascularisation - 24 % - 14 % - 31 à -14 % (- 23 %) AVC - 17 % - 10 % - 30 à + 8 % (- 13 %) Événements CV - 21% - 22 à – 2 % (- 13 %) JAMA 2005;294:2437-2445.

Événements vasculaires majeurs 50% 40% IDEAL 30% Réduction du risque 20% 10% 0% 0,5 1,0 1,5 2,0 Réduction du LDL–C (mmol/L) -10%

En conclusion : Il y a un bénéfice clinique proportionnel à la diminution du LDL cholestérol Plus c’est bas, mieux c’est Il reste justifié d’utiliser les molécules évaluées (rappelons nous les problèmes de la cérivastatine par exemple)

En conclusion : Diminuer le LDL en dessous d’100 mg/dL (1,00 g/l) avec de l’atorvastatine 80 mg/j chez le coronarien avéré diminue le risque cardiovasculaire global, par rapport à laisser le LDL supérieur à 100 mg/L.