Exploration non invasive de la fibrose hépatique Vincent LEROY Clinique Universitaire d’Hépato-Gastroentérologie INSERM U823 CHU de Grenoble

Progression vers la cirrhose 1.00 4 682 patients 180 VIH-VHC 701 Alcool 812 VHB 382 Hémochromatose 2313 VHC 93 Stéatose IMC > 25 200 Cirrhose biliaire primitive 0.83 0.67 0.50 Hazard Ratio 0.33 0.17 0.00 20 40 60 80 Age (années) Poynard et al J Hepatol 2003;38: 257-65

Evaluation de la fibrose : index METAVIR F1 F2 F3 F4

Délai depuis la biopsie (années) Co-infection VIH-VHC Survie sans complication hépatique F0 F1 F2 F3 F4 5 10 15 Délai depuis la biopsie (années) 0,25 0,5 0,75 1 AASLD 2009 – Limketkal BN. 4

Aire de fibrose 25,1 14,7 % 5,8 3,4 2 F0 F1 F2 F3 F4 Bedossa et al, Hepatology 2003

Evaluation de la fibrose CHC HTP Greffe Décès F4 F3 Surveillance F2 Traitement FOF1

Biopsie hépatique AVANTAGES INCONVENIENTS « Gold standard » Risque : Activité et Fibrose Autres lésions: Alcool Stéatose et NASH Surcharge en fer Autre maladie associée Orientation étiologique Fibrose portale, péri-portale, centro-lobulaire, péri-sinusoïdale INCONVENIENTS Risque : Mortalité : 0,03% Morbidité : 0,3% Non renouvelable facilement Fiabilité prise en défaut Cirrhose : 20% Variabilité d’échantillonnage Observateur (sénior) Taille de l’échantillon (25mm ?) Cout (Hôpital de Jour)

Longueur de la biopsie : 25 mm ! Bedossa et al, Hepatology 2003

Methodologie : les courbes ROC Test binaire (ex F0F1 vs F2F3F4) Test nul (hasard) : 0,50 Test idéal : 1,00 Gold standard : biopsie (non idéal) Si précision biopsie = 90 % : 0,90 Sensibilité 1 - Spécificité Mehta et al, J Hepatol 2009

Evaluation clinique de la fibrose J1 J2 S1 S2 F0-3 vs F4 0,76 0,80 0,83 0,86 F0-2 vs F3F4 0,72 0,78 0,79 0,78 F0-1 vs F2F3F4 0,66 0,71 0,64 0,70 Résultats : aire sous courbes ROC Nahon et al, Am J Gastroenterol 2006

Evaluation biologique de la fibrose Marqueurs directs et indirects Collagène Cellule stellaire Inflammation Cytokines TGFb Sinusoides - MMPs + TIMPs - Diminution clairance

Score APRI Score = ASAT (n) / plaquettes x 100 < 0,5 : VPN Fibrose = 80% > 2 : VPP Cirrhose = 50% Variabilité : 25% 0.0 2.0 4.0 6.0 F1 F2 F3 F4 Shaheen et al, Hepatology 2007 Leroy et al, Clin Chem 2008

Scores biologiques de fibrose (VHC +++) Fibrotest (Biopredictive) Age Sexe Bilirubine totale GGT Haptoglobine Apolipoprotéine A1 2 macroglobuline Fibromètre (Biolavescale) Age Urée Plaquettes ASAT TP Ac. hyaluronique 2 macroglobuline Hépascore Age Sexe Bilirubine totale GGT Ac. hyaluronique 2 macroglobuline

Comparaison des tests : F0F1 vs F2F3F4 Performance Sensibilité Spécificité Fibromètre 77% 75% 78% Fibrotest 72% 58% 85% Hépascore 72% 63% 80% Leroy et al, Clin Chem 08

Interprétation du FibroTest Estimation du Stade de Fibrose ActiTest Estimation du Grade d’ Activité 0.75-1.00 F4 0.73-0.74 F3-F4 0.64-1.00 A3 0.59-0.72 F3 0.61-0.63 A2-A3 0.49-0.58 F2 0.53-0.60 A2 0.32-0.48 F1-F2 0.37-0.52 A1-A2 0.28-0.31 F1 0.30-0.36 A1 0.22-0.27 F0-F1 0.18-0.29 A0-A1 0.00-0.26 F0 0.00-0.17 A0

Règles de prudence FibroTest Standardisation des dosages Inflammation Maladie de Gilbert Médicaments Rosenthal-Allieri MA et al. Clin Bioch 2005;38:473-8

Méta-analyse FibroTest 0,66 N=253 0,82 0,69 N=111 0,92 0,80 0,63 F4 N=123 0,95 0,87 0,75 0,65 Poynard et al, Comparative Hepatology 2007

Probabilité de fibrose Leroy et al, Clin Chem 08

Images de déformations obtenues dans le foie in vivo Elastométrie (FibroScan®) Images de déformations obtenues dans le foie in vivo % -5 5 Depth (mm) Time (ms) 20 40 60 10 30 50 VS = 1.6 m/s VS = 1.0 m/s VS = 3.0 m/s E = 3.0 kPa E = 7.7 kPa E = 27.0 kPa F0 F2 F4 Sandrin et al. UMB 2003; 12: 1705-13

EASL 2007 – Friedrich-Rust M - Hambourg, Allemagne, Abstract 230 Méta-analyse de la performance du Fibroscan® pour le diagnostic de fibrose Metavir:F3 versus F4 100 80 60 40 20 Sensibilité (%) 50 Spécificité (%) VHC seul Hépatopathies mixtes sans VHC Hépatopathies mixtes avec VHC Courbe ROC globale 25 50 100 250 500 900 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 Taille de l’échantillon AUROC Cette méta-analyse de la performance du Fibroscan® pour le diagnostic de fibrose montre une grande hétérogénéité entre les études, l’absence de différence entre les aires sous la courbe ROC entre les études étudiant les patients VHC et celles étudiant les patients non VHC. Par ailleurs cette méta-analyse montre que la meilleure performance est obtenue pour le diagnostic cirrhose versus non cirrhose. Les aires sous la courbe sont moins bonnes pour le diagnostic d’une fibrose modérée ou sévère. 36 études (11 articles et 30 abstracts) Hétérogénéité entre les études AUROC F ≥ 2 0,842 ± 0,013 F ≥ 3 0,913 ± 0,007 F 4 0,955 ± 0,006 EASL 2007 – Friedrich-Rust M - Hambourg, Allemagne, Abstract 230 20

Limites du FibroScan Disponibilité des appareils Echecs : < 10% (surpoids, côtes rapprochées) Variabilité interobservateur, intersite (80%) Dispersion des mesures (IQR/médiane > 30%) Lucidarme D et al. Hepatology 2007;46:318A, Boursier et al Clin Gastroenterol Hepatol 2008

Mesure-t-on uniquement la fibrose ? Stéatose Inflammation

Hépatite aiguë Le foie est plus dur au cours des hépatites aiguës 18 patients Le foie est plus dur au cours des hépatites aiguës Arena U et al. Hepatology 2008;47:380-4

Interprétation du FibroScan Seuils dépendent de l’étiologie 75 kPa Cirrhose Virus : 12 Kpa Alcool : 20 Kpa Fibrose sévère 13-15 Cirrhose VPN = 95% VPP = 80% Absence de fibrose Fibrose minime 9,5 5-7 2,5 Fibrose modérée Ganne-Carrié N et al. Hepatology 2006;44:1511-7

Fibroscan et CHC (VHC+) Fibroscan à l’inclusion .4 n=984 >25 KPa n=87 20-25 n=47 15-20 n=76 10-15 n=142 <10KPa n=511 P <0.001 .3 Incidence cumulative de CHC .2 Cumulative Incidence of Liver Cirrhosis Cumulative incidence of liver cirrhosis was 5.2%, 6.3%, 10.0%, 23.0% and 37.1% for patients with HBV DNA serum levels <300, 300-9.9x103, 1.0-9.9x104, 1.0-9.9X105, and ≥106 copies/mL, respectively. Reference Iloeje U, et al. DDW 2005. Poster #M925. .1 1 1 3 Années de suivi Masuzaki et al, Hepatology 2009 25

Quel est le meilleur test ? F2F3F4 F3F4 F4 Fibrotest 0,79 0,82 0,85 Fibromètre 0,83 0,87 0,88 Hépascore 0,81 0,82 0,87 Fibroscan 0,82 0,86 0,93 Zarski et al, AFEF 2009

Peut on combiner les tests ? F01 versus F234 FibroScan FibroTest APRI 1 100 1.0 6.0 0,8 0.7 4.0 Sensitivity 0,6 AUROC APRI : 0.78 FT : 0.85 FS : 0.83 FS+FT : 0.88 10 0.3 2.0 0,4 1 0.0 0.0 F1 F2 F3 F4 F1 F2 F3 F4 F1 F2 F3 F4 0,2 Fibrosis stage Fibrosis stage Fibrosis stage 0,2 0,4 0,6 0,8 1 N = 183 patients ; F2-4 74 %, F4 25 % 1-Specificity Castera et al. Gastroenterology 2005; 128: 343-50.

Combinaison de deux méthodes F 2-3-4 F 3-4 F 4 FibroScan 0.83 0.90 0.95 FibroTest 0.85 0.87 FS + FT 0.88 Castéra L, et al. Gastroenterology 2005; 128: 343-50

Algorithme de Bordeaux FibroScan + FibroTest Discordants Concordants PBH Fibrose minime (FS < 7.1 + FT < F2) Fibrose modérée (FS  7.1 + FT  F2) Fibrose sévère (FS  9.5 + FT  F3) Traitement ou Suivi Suivi Traitement Traitement Surveillance Castera et al. Gastroenterology 2005; 128: 343-50.

Performance dans l’hépatite B ? Diagnostic de fibrose significative VHB VHC % de discordance P<0,05 F0 F1 F2 F3 F4 Leroy et al, AASLD 2008

Papatheodoridis et al, Hepatology 2008 Prévalence des lésions > A1F1 % > 200 000 20 000 – 200 000 2 000 – 20 000 < 2 000 Porteurs inactifs n=203 n=91 n=63 n=42 n=35 Papatheodoridis et al, Hepatology 2008

Diagnostic du portage inactif : Ag HBe - ALAT < N ADN VHB < 2 000 UI/ml Fibrotest < 0,21 > 0,21 Age < 40 FS < 7 Age > 40 FS > 7 Portage inactif Surveillance / 3 mois PBH * < 0,21 : 75% des patients Leroy et al, soumis

Intérêt des tests pour le suivi thérapeutique ? Masson trichrome stain: blue is scar tissue KEY TAKEAWAY Masson trichrome staining shows a reduction in scar tissue following long-term entecavir therapy. Patient 51355 The images on this slide come from a 60 year old white, Greek male at baseline and following entecavir therapy at Week 48 and Week 268. At baseline, scar tissue is stained blue due to excess collagen and is scant at Week 268 following a reduction in collagen levels and scar tissue. Other virological, biochemical and histological parameters were measured at these time points and are summarised in the table below. A reduction in HBV DNA, ALT levels and Ishak fibrosis score was observed at Week 48. Anti-HBe was also observed at Week 48. Time HBV DNA HBeAg HBeAb ALT value ALT x ULN (40) NI Ishak (log 10) Fibrosis Baseline 8.12 neg neg 172 4.3 10 6 Week 48 2.48 neg pos 23 <1 x ULN 6 6 Week 268 2.48 neg pos 23 <1 x ULN 5 2 33 Baseline Week 48 Week 268 33

Réversibilité des cirrhoses Impact sur la morbidité Réponse virologique Réponse histologique Mallet et al, Ann Intern Med 2008 34 34

Evaluation non invasive : conclusions Au mieux test sanguin + fibroscan Toujours à interpréter avec la clinique Capables d’identifier avec une forte probabilité (90%) Hépatites minimes (F0F1) si scores sanguins très faibles Cirrhose (Fibroscan ou Fibromètre très élevés) Incapables de distinguer F2 versus F1 (et F3) La PBH reste dans cette optique l’examen de référence

L’avenir…prédiction des complications ! F METAVIR Tests non invasifs

L’avenir…prédiction des complications ! F METAVIR Tests non invasifs