Classification des hépatites auto-immunes Séminaire atelier d’ hépato-gastroentérologie, février 2009 Dr.Drid N Dr.Boutaleb A

Plan Introduction Définition Epidémiologie Physiopathologie Mode de révélation Moyens de diagnostic / Diagnostic différentiel Classification Conclusion

Introduction Les termes Lupoid hepatitis et Autoimmune / chronic active hepatitis ont été utilisés jusqu’à la fin des années ’80 En 1993 Johnson (1). et en 1995 Ludwig j et al(2). (deux groupes internationaux) ont proposé une réévaluation de la classification des hépatites. L’hépatite chronique active a été renommée en: ‘Hépatite Autoimmune’ Waldenstrom J. Leber, blutproteine und nahrungseiweiss. Dtsch Z Verdau Staffwechselkr 1950;15:113–9. Joske RA, King WE. The L.E.-cell phenomenon in active chronic viral hepatitis. Lancet1955;269(6888):477–80. Mackay IR, Taft LI, Cowling DC. Lupoid hepatitis. Lancet 1956;2:1323–6. Mackay IR, Weiden S, Hasker J. Autoimmune hepatitis. Ann N Y Acad Sci 1965;124(2):767–80. Johnson PJ, McFarlane IG. Meeting report: International Autoimmune Hepatitis Group. Hepatology 1993;18:998– 1005 (2) Ludwig J, McFarlane IG, Rakela J. International Working Party Report: Terminology of chronic hepatitis. Am J Gastroenterol 1995;90:181–189

HAI :Définition Inflammation non résolutive du foie d’étiologie inconnue caractérisée par la présence de lésions hépatiques typiques ‘interface hepatitis’ Hypérgammaglobulinémie (igG) Présence d’auto- anticorps Code CIM K75.4

Intérêt de la question AIH = maladie du foie a progression rapide vers la cirrhose sans traitement (1) : Le diagnostic d’HAI n’est pas toujours facile (absence de signe pathognomonique ) Il existe des débats concernant la classification. Depuis plus de 50 ans plusieurs définitions de l’HAI ont accepté : Une prédominance féminine L’hypergammaglobulinémie Auto- anticorps L’hypértransaminasémie Lésions hépatiques typiques Réponse au traitement CTC ! ..mais ces critères ne sont pas retrouvés chez tous les Ptx ,d’où un problème de Diagnostic et Classification (1) Czaja AJ, Davis GL, Ludwig J, et al. Autoimmune features as determinants of prognosis in steroid-treated chronic active hepatitis of uncertain etiology. Gastroenterology 1983;85:713–7.

Épidémiologie Prévalence ? 1 sur 200.000 (USA) – 20 sur 100.000 j filles +14 ans (ESP) (*) Prédominance féminine (4:1) 2 pics d’age (10-30 ans et 40-50 ans) Association HLA DR3/4 (Europe du nord) Le type ‘sérologique’ 1 est le plus fréquent (*)Primo, J., Merino, C., Fernandez, J., Moles, J.R., Llorca, P., Hinojosa, J. 2004. Incidence and prevalence of autoimmune hepatitis in the area of the Hospital de Sagunto (Spain). Gastroenterol. Hepatol. 27 (4), 239–243.

Physiopathologie Reste encore mal connue Le modèle d’exposition a des facteurs environnementaux puis une activation des cellules T contre un antigène hépatique reste actuel Prédisposition génétique multifactorielle: Chez les Européens Caucasiens HAI type 1 = HLA DR3 = maladie a début précoce, mauvais pronostic (rechute f-te) Avec une prédisposition DR4 = manifestations extra hépatiques, meilleure réponse aux CTC

HAI: Mode de révélation Une autre maladie auto immune peut précéder / révéler une HAI 1) Asymptomatique (*) M-34% 2) Hépatite chronique 3) Hépatite aigue ET2-40% 4) Hépatite fulminante …rare 70% 5) Cirrhose 10% 6) Post transplantation Hep 7) Overlaps/F. Frontiéres Expert Viewpoint May 2005, Hot Topics in Autoimmune Hepatitis, Albert J. Czaja, MD Professor of Medicine Division of Gastroenterology and Hepatology Mayo Clinic and Mayo Foundation Rochester, Minnesota

Autres maladies Extra-hépatiques associées avec l’HAI : Maladies hématologiques Autoimmune hemolytic anemia Thrombocytopenic purpura Pernicious anemia Eosinophilia Maladies endocrinologiques Diabetes mellitus Autoimmune thyroid disease GI MICI (RCUH) Maladie Cœliaque Autres Proliferative glomerulonephritis Lichen planus Vitiligo Nail dystrophy Alopecia Uveitis Lymphadénopathies Pleurésie / infiltrats pulmonaires Maladies rhumatologiques Synovitis Rheumatoid arthritis CREST syndrome Systemic sclerosis Sjögren's syndrome - Schiff’s diseases of liver 10th - 2007 Diseases of the liver and biliary system , Sharlock-Doolie 11th – 2002 - Hépatites autoimmunes :actualités , O Chazouilléres - 2003

Moyens de diagnostic (1/4) 1 Biochimique Hypergammaglobulinemie (igG) 1,5 F la normale Perturbations du bilan hépatique sans élévation de PAL (Alt, Ast 10f/n, hypérbilirubinémie ) Des transaminases ,bilirubine , igG normales n’exclue pas le diagnostic (*) 2 HLA : DR3 / DR4 : intérêt pronostique (DR3= rechute après arrêt du TRT) (*)International Autoimmune Hepatitis Group. Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999;31:929–938

Moyens de diagnostic (2/4) 3 Immunologique Type HAI type 1 HAI type 2 HAI type 3 Anti corps ANA,SMA Anti LKM 1 SLA/ LP Début- age 10+ (*adulte) 2-14 30-50 Femme % 78 (*70) 89 90 Maladies A-i % 41 34 (*40) 58 (50) Association HLA B8, DR3,DR4 B14, DR3,C4AQO ? Progression cirrhose 45 (*25) 82 (*50) 75 (*25) ,SLA/LP NB1: anticorps peuvent être initialement negatifs !! , refaire bilan pt. suivi. NB2 : Forme séronégative = pas d’A-Corps = HAI Type1 Séronégative. Débats 2 ou 3 ou N types, le problème : ressemblance clinique Type 1 et 3, mais SLA retrouvé dans 50 % type 1 et type 2 HAI ! Décrit (**) (*) Y. Calmus; Marqueurs biologiques des hépatites auto-immunes, La lettre de l’hépato-gastroentérologue - n° 5 - vol. VI - septembre-octobre 2003 Wolf DC, Raghuraman UV. Autoimmune hepatitis. Available at: http://www.emedicine.com/med/topic366.htm. Accessed May 19, 2008 (**)Ma, Y., Okamoto, M., Thomas, M.G., Bogdanos, D.P., Lopes, A.R., Portmann, B., et al. 2002. Antibodies to conformational epitopes of soluble liver antigen define a severe form of autoimmune liver disease. Hepatology 35 (3), 658–664.

Moyens de diagnostic (3/4) 4 Histologique De préférence, la lecture des lames doit être effectuée par un hépato- pathologiste qualifié: La PBH est nécessaire(*),permet d’exclure d’autres causes d’hépatopathie. Evaluation de la gravité des lésions hépatiques + réponse au TRT Lésions des HAI: interface hepatitis avec infiltrat lympho-plasmocytaire portal- péri-portal ou para-septal et piecemeal necrosis, cas sévères : nécrose en pont ( porto-portal ou porto-central), formation des rosettes hépatocytaires, régénération nodulaire , prolifération des ductules biliaires Pathognomoniques ! Non (*)International Autoimmune Hepatitis Group. Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999;31:929–938

Moyens de diagnostic (4/4) 5 Radiologique: Pas d’intérêt , sauf préciser l’existence d’une HTP. Diagnostic différentiel +++ : CPRE / Cholangio IRM -Surtout chez les enfants -Exclure une CSP 6 moyens non invasifs de diagnostic de fibrose/ cirrhose semblent avoir un intérêt scientifique (non utilisé par IAIHG)

Diagnostic différentiel Éliminer autre cause d’hépatopathie Penser au bilan auto-immunité Éliminer les Overlaps/Ffrontieres

Diagnostic différentiel Éliminer autre cause d’hépatopathie Penser au bilan auto-immunité Éliminer les Overlaps/Ffrontieres Questionnaire Éliminer une hépatite aigue Éliminer une hépatite chronique PBH

Diagnostic différentiel Éliminer autre cause d’hépatopathie Penser au bilan auto-immunité Éliminer les Overlaps/Ffrontieres Anticorps ANA Non Spéc, présents : CBP, CSP, hép viral, médic, AFDL, NAFDL SMA Non Spéc, partie réactive avec l’actine Anti-LKM1 Cible : CYP450 , présents ds 5-10% hépatite virale C Anti-LKM2 Causé par Ticrynafen (retiré du marché) Anti-LKM3 Cible : UGT1A, retrouvé chez porteurs hépatite virale D LC1 Cible : enzyme hép : formiminotransferase cyclodéaminase pANCA Non Spéc (+++ ci autres négatifs), pANNA ++ type 1 HAI SLA/LP (*) Cible: UGA-supressor tRNA associated protein, HCV 10%, IHA 22% Anti ASGPR AIH1 90%, CBP 14%, HCV,HBV 7%, ASH 8% (*) Autoimmune liver serology: Current diagnostic and clinical Challenges, Dimitrios P Bogdanos, Pietro Invernizzi, Ian R Mackay, Diego Vergani World J Gastroenterol 2008 June 7; 14(21): 3374-3387

Diagnostic différentiel Éliminer autre cause d’hépatopathie Penser au bilan auto-immunité Éliminer les Overlaps/Ffrontieres Utiliser les critères De O.Chazouilléres Dr Nani :plus utilisés, faciles.(*) les éléments caractéristiques de 2 pathologies sont présents chez un même patient : CBP-HAI 7% HAI-CSP 6% Czaja (Ann Intern Med 1996) Chazouillères O Hepatology 1998;28:296-301 (*)Syndrome de chevauchement CBP-HAI Expérience Algéroise : Une série de 18 cas, Dr. Nani (AFEF/SAHGE ‘07)

Diagnostic :A Guidelines AASLD 2002 (basées sur IAIHG):critères ou score HAI+++ La présence de critères d’HAI Le diagnostic d’HAI est d’élimination PBH est nécessaire (interface hepatitis + pas de corrélation AlTx/ALTx et degré Fibrose / Cirrhose)

Diagnostic :B Score HAI IAIHG ‘classique’ • Sexe masculin 0 féminin + 2 • M. auto-immune associée + 2 • Prise de médicament oui − 4 non + 1 • Alcool > 60 g/j − 2 < 25 g/j + 2 • Marqueurs viraux neg + 3 pos − 3 • γ-globulines > 2 XF nle + 3 2-1,5 x f nle+ 2 1,5−1 x f nle + 1 < 1 xf nle 0 • Pal/ALAT ou AST < 1,5 N + 2 1,5−3 N 0 > 3 N − 2 • Auto-Ac > 1/80 + 3 1/80 + 2 1/40 + 1 < 1/40 0 • Anticorps anti-mitochondries + −4 • Histologie : − nécrose parcellaire + 3 − infil. lympho-plasmo + 1 − rosettes + 1 − aucun de ces signes − 5 − "signes biliaires" − 3 − autres signes − 3 • Autres marqueurs : − autre autoanticorps + 2 − HLA DR3 ou DR4 + 1 • Traitement réponse complète + 2 rechute à l'arrêt + 3 Avant trt Dg certain : > 15 ; probable : 10 à 15 Apres trt Dg certain : > 17 ; probable : 12 à 17

Diagnostic :Score HAI simplifié Score HAI IAIHG simplifié Autoantibodies ANA or SMA Antibodies to liver kidney microsome type 1 Antibodies to soluble liver antigen Absent autoantibodies +1:40 +1:80 Positive None +1 +2 Immunoglobulin level Immunoglobulin G +UNL +1.1 ULN Normal Histological Findings Morphological features of AIH Compatible Typical Incompatible Viral Disease Absence of viral hepatitis No viral markers Viral markers present Score pré- traitement +=7 Dg certain Score pré- traitement 6 Dg probable Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, Pares A, Dalekos GN, Krawitt EL, et al. Simplified diagnostic criteria for autoimmune hepatitis. HEPATOLOGY 2008;48:169-176.

Comparaison des scores Score HAI IAIHG vs Score IAIHG simplifié Les 2 scores sont efficaces Score simplifié plus spécifique Un score pourra être utilisé pour compléter l’autre Performance Parameters of the Diagnostic Scoring Systems for Autoimmune Hepatitis Albert J. Czaja / Hepatology , november 2008

Classification: Anticorps Historique de l’hépatite auto-immune En 1987 des anticorps Anti LKM1 ont été trouvés chez des patients ANA/SMA négatifs, ces patients en général des femmes jeunes avaient des formes sévères d’HAI associés a des maladies auto-immunes, et une sous- classification en HAI Type 1 et Type 2 a été proposée La même année ,Manns et Al. Découvrent des nouveaux AC : SLA (actuellement renommés en SLA/LP) et propose le Type 3, mais qui n’est pas reconnu par tout le monde. Quelque anticorps ont parfois une corrélation avec la sévérité de la maladie + réponse au trt (anti LC1,ASGPR), mais on ne connait pas exactement à quel moment les anticorps sont la cause des HAI (MAIF) et quand ils sont la conséquence.

Classification de l’hépatite auto-immune: Classification IAIHG 1) Selon score HAI diagnostic certain HAI diagnostic probable 2) Selon A-corps Type 1 Type 2 Type 3 ? négatif 3) Selon HLA DR3 DR4 Definition and Classification of Autoimmune Hepatitis Ian G. McFarlane, D.Sc.(Med.), Ph.D.

Conclusion L’hépatite auto-immune est une maladie rare , mais avec une évolution vers la cirrhose + complications sans traitement. Le diagnostic est basé principalement sur le score classique ou simplifié d’IAIHG, le plus important est de poser le diagnostic + choisir les patients pour un traitement + suivi. La classification selon les anticorps n’a pas d’ intérêt car il n’y a pas de différence pour le choix du traitement qui reste le même.

Merci !