Introduction La réduction de la sécrétion gastrique acide Objectif thérapeutique essentiel et incontournable dans le traitement de certaines maladies: - MUGD - RGO ± œsophagite peptique - Lésions GD induites par les AINS - Syndrome de Zollinger Ellison - Eradication d’ HP en association avec 2 ( trithérapie) ou 3 ATB (tétratherapie) avec ou sans sels de Bismuth

Introduction Réduction de la sécrétion gastrique acide ANTISECRETOIRES Cellule Pariétale Acido - secrétante

Inhibition de la sécrétion acide Pôle basal H+K+ ATPase Pompe à proton Hcl Pôle apical Cellule Pariétale

Pompe à Proton Canalicule sécrétoire Hcl

Action puissante + prolongée Inhibition de la sécrétion acide Anti-cholinergiques Anti-H2 H+K+ ATPase Inhibiteurs de la PP Action puissante + prolongée Hcl Cellule Pariétale

Inhibiteurs de la Pompe à Proton Omeprazole : Molécule ancestrale ( 1989) Molécules de deuxième génération : - Lansoprazole - Pantoprazole - Rabéprazole - Esoméprazole

Omeprazole et les autres ….. Benzimidazoles substitués Omeprazole et les autres ….. - Noyau commun :pyridinyl - 2- méthyléne sulfinyl benzimidazole, - Substitut sur la pyridine et le benzimidazole ≠ selon la molécule Pantoprazole oesomeprazole

PantoprazolE 3ème IPP dans le monde. 1994 : mise sur le marché mondial . 25,5 millions de patients traités

Mécanisme d’action + SH - Pantoprazole = Pro drogue inactive Canalicule sécrétoire PP activée « Protonation » H+ Sulfenamide cyclique : Métabolite actif Interaction covalente avec la pompe à proton + SH - H+K +ATP ase Inhibition irréversible de la Pompe à Proton

Inhibition Sécrétion acide Basale/Stimulée Mécanisme d’action Liaison covalente du sulfénamide cyclique ,via ponts S-S à des résidus cystéines de la S / Unité ɑ de la Pompe H+K+ ATP ase activée Lumière Canalicule = Milieu Acide ++ Activation des IPP (Bases faibles ) Panto 822 β ɑ Inhibition Sécrétion acide Basale/Stimulée Pole apical Cellule Pariétale

Particularités Pharmacodynamiques Mécanisme d’action Pantoprazole Particularités Pharmacodynamiques Spécificité : Liaison covalente sur une cystéine cible 822 : située dans la portion membranaire profonde de la de la S/U α (PP) inaccessible à certains agents : Glutathion/ Dithiothreitol ( réduisent les ponts disulfures avec l’IPP) Action prolongée (24h) P/R aux autres IPP Sélectivité: cellule pariétale - Actif à PH très bas < 3 ( canalicules sécrétoires +++ ) - Stable et inactif à PH > 3,5 Le Pantoprazole est hyper-sélectif des cystéines cibles Le Pantoprazole est le seul IPP qui se lie en position 822 des cystéines – Cibles (position la plus profonde de la pompe à proton)(1). Le Pantoprazole a une action plus prolongée par rapport aux autres IPP : 24 heures de soulagement(1). Le Pantoprazole est le seul IPP qui soulage le patient des symptômes nocturnes(1,3).

Particularités Pharmacodynamiques Mécanisme d’action Pantoprazole Particularités Pharmacodynamiques Spécificité : Liaison covalente sur une cystéine cible 822 : située dans la portion membranaire profonde de la de la S/U α (PP) inaccessible à certains agents : Glutathion/ Dithiothreitol ( réduisent les ponts disulfures avec l’IPP) Action prolongée (24h) P/R aux autres IPP Sélectivité: cellule pariétale - Actif à PH très bas < 3 ( canalicules sécrétoires +++ ) - Stable et inactif à PH > 3,5 Le Pantoprazole est hyper-sélectif des cystéines cibles Le Pantoprazole est le seul IPP qui se lie en position 822 des cystéines – Cibles (position la plus profonde de la pompe à proton)(1). Le Pantoprazole a une action plus prolongée par rapport aux autres IPP : 24 heures de soulagement(1). Le Pantoprazole est le seul IPP qui soulage le patient des symptômes nocturnes(1,3).

Sélectivité du Pantoprazole à la cellule pariétale (PH<3) Mécanisme d’action Sélectivité du Pantoprazole à la cellule pariétale (PH<3) « Démontrée in vitro » 50 20

Propriétés Pharmacocinétiques Absorption intestinale ( Cp gastro-résistants ) Variable Pantoprazole 40mg Biodisponibilité au 1er Jour 77 % ASCO au 1er Jour 9,93 mmol.h/L Cmax2 5,73 mmol/L Demi-vie d’ élimination (t ½ ) 1-2 h Linéarité ( Dose/Concentration) OUI Variation interindividuelle (PH œsophagien /gastrique) Très faible Métabolisme hépatique CYP450 ( CYP 2C19/CYP 3A4) Omeprazole 20mg 30-40 % 1,11 mmol.h/L 0,7 mmol/L 0,7 h NON 30% CYP450 Lanzoprazole 30mg 91 % 5,01 mmol.h/L 2,25 mmol/L 1,5 h OUI (doses >30mg) 30% CYP450 (Répétition prises)

Efficacité clinique du Pantoprazole - Les essais cliniques – Reflux Gastro- œsophagien Maladie ulcéreuse GD Les ulcères GD induits par les AINS Eradication HP Syndrome de Zollinger - Ellison

Pathologies digestives: - Maladie ulcéreuse GD ++ Eradication Helicobacter pylori Helicobacter pylori Pathologies digestives: - Maladie ulcéreuse GD ++ (UD >80% ; UG:70%) - Dyspepsie fonctionnelle - Lymphome Gastrique - Cancer de l’estomac

Eradication Hélicobacter pylori Maladie Ulcéreuse GD Ulcères GD induits par les AINS Lymphome Gastrique de bas grade de malignité Dyspepsie non ulcéreuse Traitement standard: IPP à double dose + 2 ATB 7- 14 jours

Eradication Helicobacter pylori 71% 93.8%

Pantoprazole 40mg ou 80 mg / j + 2 ATB Eradication Helicobacter pylori Comparaison des 2 Régimes à base Omeprazole / Pantoprazole Etude randomisée , contrôlée : n = 50 - 386 Ulcère BD , Dyspepsie NU ( Hp +) Pantoprazole 40mg ou 80 mg / j + 2 ATB ( Amoxicilline 1g/j ; Metronidazole 400-500mg/j ; Clarithromycine 250-500mg /j ) Vs Omeprazole 40mg / j + 2 ATB (Amoxicilline 1g/j ; Metronidazole 400-500mg/j ; Clarithromycine 250-500mg /j ) Pdt 5 – 10 jours

Taux d’ éradication Hélicobacter pylori Eradication Helicobacter pylori Taux d’ éradication Hélicobacter pylori Pantoprazole (80 mg / j) ≥ Omeprazole (40mg / j) p< 0,001 p< 0,05 Helicobacter 1999 Sep; 4 (3): 178-84 Gastroenterology 1998 Apr 15; 114(Suppl. Pt 2): 107 J Clin Gastroenterol 2000 Sep; 31(2): 130-6 Digestion 1998; 59 Suppl. 3: 415

Ulcères GD induits par AINS / Aspirine à faible dose

Ulcères GD induits par AINS / Aspirine à faible dose

Cicatrisation des Ulcères GD associés aux AINS Ulcères GD induits par AINS / Aspirine à faible dose IPP Cicatrisation des Ulcères GD associés aux AINS Prévention IIaire des Ulcères GD en cas d’utilisation prolongée de l’aspirine à faible dose / AINS

Ulcères GD induits par AINS / Aspirine à faible dose Le Pantoprazole est efficace dans l’ulcère GD induit par AINS

Efficacité du Pantoprazole : Ulcères GD induits par AINS Efficacité du Pantoprazole : Cicatrisation des Ulcères Induits par les AINS à 4 semaines Pantoprazole > Omeprazole > Misoprostol Ulcères GD cicatrisés 4 semaines Dig Liver Dis 2000 Apr; 32 (3): 201-8

Ulcères GD induits par AINS / Aspirine à faible dose Maastrich III Prévention Secondaire des UGD et HD sous AINS IPP ( long cours) Prévention Secondaire des UGD et HD sous Aspirine à faible dose : Eradication Hp + IPP (long cours) Am J Gastroenterol 2007;102:1808–1825

Pantoprazole > Omeprazole > Misoprostol Ulcères GD induits par AINS Efficacité du Pantoprazole dans la Prévention Secondaire des UGD induits par les AINS au long cours Pantoprazole > Omeprazole > Misoprostol p = 0,02 n = 120 pts ATCD UBD cicatrisé Sous AINS au long cours Rémission Endoscopique à 12 mois Gut 2000 Dec; 47 Suppl.III: A82

Facteurs impliqués Reflux Gastro - œsophagien et complications Facteurs œsophagiens Péristaltisme œsophagien Résistance de la muqueuse Défaillance du système anti-reflux - Relaxations Transitoires du SIO +++ - Hypotonie du SIO - Hernie hiatale Secretion acide normale AGRESSEUR Facteurs Gastro- duodenaux: Secretion acido- peptique Vidange gastrique Helicobacter Pylori

Reflux Gastro - œsophagien et complications

Reflux Gastro - œsophagien et complications Traitement d’attaque du RGO Soulagement des symptômes œsophagiens Cicatrisation des lésions d’ œsophagite peptique (qq soit le stade) Efficacité Pantoprazole Pantoprazole > Placebo > Ranitidine Pantoprazole Oesomeprazole

Reflux Gastro - œsophagien et complications Pantoprazole > Placebo Dose journalière efficace : Pantoprazole 40 mg /j p<0,001 NS

Pantoprazole > Ranitidine Reflux Gastro - œsophagien et complications Pantoprazole > Ranitidine p<0,005

Reflux Gastro - œsophagien et complications Efficacité Equivalente : Pantoprazole / Oesomeprazole RGO + Œsophagite Grade B/C NS n=227 Pts Cicatrisation des lésions d’ œsophagite à 8 semaines Gillessen J Clin Gastroenterol 2004 ; 38 : 332-40.

Traitement d’entretien du RGO Reflux Gastro - œsophagien et complications Traitement d’entretien du RGO Efficacité du Pantoprazole > Omeprazole Demi-dose Œsophagite peptique grade II-III cicatrisée p< 0,001 Taux de rechute endoscopique à 12 mois I Barrison . Gastroenterology 2001 Apr; 120 (5 Suppl. 1): A439

Efficacité du Pantoprazole équivalente à Oesomeprazole Reflux Gastro - œsophagien et complications Traitement d’entretien du RGO Efficacité du Pantoprazole équivalente à Oesomeprazole NS Rémission clinique et endoscopique à 6 mois Gut 2003 ; 52(Suppl. VI) : A127.

Syndrome de ZOLLINGER ELLISON Traitement Hypersécrétion acide Chirurgie+++ Guérison ( 50% des cas) Médical Symptomatique ++ Contrôler la sécrétion acide Soulager les symptômes INHIBITEURS POMPE A PROTON +++ Débit acide basal < 10 mmol H+/h (Pts non opérés) < 5 mmol H+/h ( Pts opérés)

Syndrome de ZOLLINGER ELLISON Pantoprazole à forte dose ( per os /IV ) Efficace dans le traitement du Syndrome Zollinger Ellison Etude multicentrique , non comparative (1) - 26 pts Zollinger Ellison - Pantoprazole (per os) : 80 –240 mg/J Diminution efficace de la Secretion acide basale Débit acide basal < 10 mmol H+/h Effet maintenue pdt 6 mois ( 94% des pts) Etude non comparative : - 21 pts Zollinger Ellison - Pantoprazole IV : 160 mg/j – 240 mg/j Contrôle efficace et rapide de la secretion acide (1h) Effet maintenue pdt 7jours Wyeth Laboratories 2001

Les effets indésirables Les interactions médicamenteuses Toxicologie Les effets indésirables Les interactions médicamenteuses

Le Pantoprazole est bien toléré quel que soit : Tolérance du Pantoprazole Le Pantoprazole est bien toléré quel que soit :

Le Pantoprazole peut être prescrit en toute sécurité quelque soit : Tolérance du Pantoprazole Le Pantoprazole peut être prescrit en toute sécurité quelque soit :

Lanzoprazole et la Ranitidine selon les RCP du Vidal 2008: RCP : Pantoprazole/Omeprazole/Lansoprazole ( VIDAL 2008) Contre indications et précautions d’emploi du Pantoprazole, Omeprazole, Lanzoprazole et la Ranitidine selon les RCP du Vidal 2008:

Interactions médicamenteuses Faible taux d’interactions médicamenteuses avec le Pantoprazole par rapport aux autres IPP(3).

Conclusion IPP : Traitement de choix des affections liées à l’acidité gastrique L’efficacité de la molécule est d’autant plus grande que l’inhibition sécrétoire est plus profonde et plus durable : Le Pantoprazole répond à ces critères Cette molécule est également intéressante du fait de l’absence d’ interférences avec d’ éventuels traitements concomitants,et le taux d’effets secondaires négligeables Cependant «  dans la vrai vie » le choix de l’IPP doit tenir compte : - Disponibilité - Coût - Effets secondaires - Rapidité d’action