Service d’Hépatologie & INSERM U773, CRB3 Hôpital Beaujon, Clichy Les Recommandations Européennes pour la prise en charge de l’Hépatite B Alger 10 décembre 2009 Tarik Asselah, Service d’Hépatologie & INSERM U773, CRB3 Hôpital Beaujon, Clichy tarik.asselah@bjn.aphp.fr

Prise en charge de l’hépatite chronique B en 2010 Histoire naturelle Objectifs du Traitement Qui traiter ? Comment traiter ? Médicaments usuels IFN, IFN-PEG, LAM, Adéfovir Médicaments récents Entécavir, Ténofovir Conclusion

Hépatite B : une maladie fréquente et potentiellement grave • 6% de la population mondiale • 350 millions de porteurs chroniques • 1ème cause de cirrhose et de CHC

Stratégies de lutte contre les hépatites en France • 0.65 % de la population française : AgHBs • 280 000 porteurs chroniques • 45 % ont été dépistés 10 000 traitements • 1500 décès annuel Marcellin et al. Journal of Hepatology, 2008

AUGMENTATION DE LA PROPORTION DE MALADES AgHBe NEGATIF Virus sauvage AgHBe+ 80 % 28 % Mutant pré-core AgHBe- 20 % 72 % Zarski et al. J Hepatol 1994 Zarski et al. 2006

Morbidité/Mortalité Yang et al. NEJM 2002 Chen et al. JAMA 2006

Hépatite chronique AgHBe + Hépatite chronique AgHBe - Porteur inactif 1010 Hépatite chronique AgHBe + 109 108 Hépatite chronique AgHBe - 107 106 105 104 Porteur inactif 103 102 10 Martinot et al. J Hepatol 2002

EVOLUTION DE L’ADN VHB SÉRIQUE 1010 109 108 Hépatite chronique AgHBe - 107 106 105 104 103 Porteur inactif 102 10 1 2 3 4 5 Années

OBJECTIFS DU TRAITEMENT • Inhibition de la réplication virale • Diminution de l’activité histologique • Arrêt de la progression de la fibrose • Prévention de la cirrhose • Prévention du CHC • Amélioration de la survie • Pas d’éradication virale

Bénéfice des Traitements : Morbidité/Mortalité Liaw et al. NEJM 2004

QUI TRAITER Guidelines EASL Indications semblables pour HC AgHBe + ou AgHBe - 2. Indication dépend de: - ADN VHB - ALAT - PBH EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009

QUI TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - ADN VHB < 4 log ALAT = N Surveiller EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009

QUI TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - ADN VHB < 4 log ALAT = N ADN VHB > 4 log Et/ou ALAT > N PBH > A1F1 Traiter Surveiller EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press

Prise en charge de l’hépatite chronique B en 2008 Histoire naturelle Objectifs du Traitement Qui traiter ? Comment traiter ? Médicaments usuels IFN, IFN-PEG, LAM, Adéfovir Médicaments récents Entécavir, Ténofovir Conclusion

Médicaments ayant l’AMM Lamivudine (Zeffix®) Adefovir dipivoxil (Hepsera®) Interféron pegylé alpha 2a (Pegasys®) Entécavir (Baraclude®) Ténofovir (Viread ®)

Ag-HBe positive HBe seroconversion Undetectable HBV DNA Normal ALT 39% PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF 39% 66% 48% 68% 77% 69% PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF 25% 39% 21% 67% 60% 74% PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF 30% 22% 12% 26% 21%

Ag-HBe negative Undetectable HBV DNA Normal ALT 92% 90% 88% 78% 77% PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF 63% 72% 51% 90% 88% 92% PEG-IFN LAM ADV ETV LdT TDF 38% 74% 72% 78% 77%

Résultats à 1 an ETV vs LAM : AgHBe – 92% 72% 70% 61% - 5,0 - 4,5 Entecavir Lamivudine P<0,001 P<0,001 p=0,01 Diminution ADN VHB (log) ADN VHB - Amélioration histologique Lai et al. NEJM 2006

ENTECAVIR VS LAMIVUDINE ADN VHB négatif à 1 an 90% 72% 67% 36% Entecavir Lamivudine P<0,001 P<0,001 AgHBe + AgHBe - Chang et al. NEJM 2006 Lai et al. NEJM 2006

TENOFOVIR ADN VHB négatif à 1 an 93%* 73%* AgHBe + AgHBe - . Marcellin et al. NEJM 2008 * Stable à 2 ans (AASLD 2008)

Résistances: définitions Nucleos(t)ide Analogues Résistance Secondaire Non-réponse Primaire Résistance Secondaire REPLICATION HBV DNA Reponse Complète 6 12 Months of Therapy Non réponse primaire: réduction ADN VHB < 1 log après 3* mois ou 2 log après 6** mois de traitement. Résistance secondaire: augmentation ADN VHB > 1 log HBV DNA sous traitement après réponse complète * * Lok et al. Hepatology 2007 *Pawlotsky et al. Gastroenterology 2008, EASL Guidelines, J Hepatol 2008.

Réponse immune défective Mécanismes de résistance aux drogues Virus Persistance virale ADNccc Longue demi-vie Cellules infectées Réponse immune défective Virus Hepatocytes Polymérase virale Taux d’erreur spontanée Quasi-espèces virales Hôte Sélection de mutants d’échappement Pression de sélection Antiviraux ou autres Limitations : Compacité du génome Chevauchement des cadres de lectures de gène Réplication/fitness Echec du traitement Zoulim Antivir Res 2004;64:1–15

RESISTANCE SECONDAIRE 3 PHASES Apparition de mutations = Résistance génotypique Augmentation ADN VHB = Échappement virologique (> 1 log) Augmentation des ALATs = Réactivation

EVOLUTION DE LA QUASI-ESPECE VIRALE 2 1 9 1 7 5 1 8 1 5 1 7 1 2 5 ALAT ADN VHB 1 1 6 7 5 1 5 5 1 4 2 5 1 3 3 6 9 1 2 2 1 3 3 9 4 8 VHB SAUVAGE VHB MUTANT MOIS

RESISTANCE GENOTYPIQUE Analogue 2 1 9 1 7 5 1 8 1 5 1 7 1 2 5 ALAT ADN VHB 1 1 6 7 5 MUTATION(S) 1 5 5 1 4 2 5 1 3 3 6 9 1 2 2 1 3 3 9 4 8 MOIS

ECHAPPEMENT VIROLOGIQUE Analogue 2 1 9 1 7 5 1 8 1 5 1 7 1 2 5 Augmentation ADN VHB ALAT ADN VHB 1 1 6 7 5 MUTATION(S) 1 5 5 1 4 2 5 1 3 3 6 9 1 2 2 1 3 3 9 4 8 MOIS

Résistance : incidence cumulée

COMMENT TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - IFN PEG ADN VHB < 7 log ALAT > 3N ANALOGUE entecavir ou tenofovir telbivudine si ADN<7log  moins d’1 log à S12 Si ADN + à S24-48 Changer analogue EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. - J Hepatol 2009 Traduction française GCB 2009 28

Groupes particuliers Patients immunotolérants Pas de traitement Patients avec HC B minime Patients avec cirrhose compensée et ADN VHB détectable Traitement Patients avec cirrhose décompensée Traitement urgent

Conclusion : les antiviraux ont progressé L’IFN PEG alpha 2 a permet d’obtenir une réponse prolongée chez environ 1/3 des malades. Avec les antiviraux actuels, l’hépatite chronique B est contrôlée chez plus de 80% des malades. - Importance de la Vaccination