INDICATIONS ACTUELLES DE LA TRANSPLANTATION HEPATIQUE XIe séminaire atelier d’ HGE 4 et 5 Février 2009 INDICATIONS ACTUELLES DE LA TRANSPLANTATION HEPATIQUE H. LAGGOUNE K. SAIDANI

Introduction - Généralités : TH = Trt optimal des mdies hépatiques aigues et chroniques en phase terminale. De + en + indiquée et de + en + réalisée En Europe : Janv. 1968 - Juin 2007 : 75555 TH; dont 12845 en France En 2006 : 4779 TH; dont 1037 en France Amérique du Nord : 249 TH supplémentaires /an Survie en nette Évolution constante des indications

1963 : 1ère tentative de TH ( Pr 1963 : 1ère tentative de TH ( Pr. STARZL ) ( enfant de 3 ans souffrant d‘ 1e insuf. hépatique terminale suite à une atrésie biliaire) 1983 : 1ère conférence de consensus à Bethesda : sortie du domaine expérimental de la TH ( partie intégrante de l’arsenal thérapeutique des mdies hépatiques au stade avancé ) 1993 : 2ème conférence de consensus à Paris TH procédé réglé Thème principal Les indications 2005 : 3ème conférence de consensus à Lyon dédiée aux indications de la TH

Mais la problématique malgré tout cet intérêt Demande croissante : - prévalence des mdies chroniques et tumorales hépatiques - Développement de la technique - Amélioration de la PEC pré et post-op - Levée de certaines limites Pénurie persistante des greffons Sélection juste et justifiée des patients et des pathologies à transplanter Médecin référent ( Hépatologue ) + Médecin transplanteur contrastant

Quelles sont ses indications générales ? Avant tout Absence de CI +++ Liées à la maladie : Liées au terrain : Hépatite fulminante avec P° de perfusion < 40mm Hg Infection spontanée du LA non traitée Impossibilité technique Infection extra- hépatique ou sepsis non contrôlés Défaillance multi- viscérale non contrôlée Pathologie cardiaque ou pulmonaire évoluée Lésions cérébrales irréversibles Non compliance post- op prévisible ( alcoolisme actif, toxicomanie) Obésité morbide ( BMI > 35 ) *A. Koffron, MD. Facs, J. A. Steins: Liver transplantation: Indications, pretransplant evaluation, surgery and posttransplant complications. Med Clin N Am 92 ( 2008 ) 861-888

Indications de TH en Europe ( Janv. 1988 – Juin. 2007); selon l’ ELTR. Autres : Budd Chiari : 623 T. bénignes et polykystose hépatique : 751 Mdies parasitaires: 58 Autres mdies hépatiques: 582 T-M Antonini et D-Samuel Gastroentérologie Clinique et Biologique (2009) 33, 44—50

Quoi de neuf dans les indications ? 1- Extension à certaines limites 2- Extension à certaines indications 3- Sur quoi faut – il actuellement insister dans les indications « classiques » ?

1- Extension de la TH à un âge > 60 ans : 1983 : Pas de TH si receveur > 50 ans 1993 : Notion âge physiologique > âge chronologique Admission de : sujets > 60 ans 2005 : Confirmation de la tendance ( 65 – 70 ans ) Notamment cirrhotiques C 8

1- Extension de la TH à un âge > 60 ans Pourquoi l’ âge pose- t- il problème? -Vieillissement croissant de la population (D+R) + Augmentation de l’âge des patients nécessitant TH (Cirrhoses et Cancers). -Vieillissement vasculaire (Difficultés réalisation des anastomoses; Risques de complications ischémiques) + Augmentation des autres co-morbidités. Recrutement pour TH d’une population de +en + vieillissante

( mai 1968— juin 2006 ). Rapport ELTR. Évolution de l’âge des receveurs en Europe ( mai 1968— juin 2006 ). Rapport ELTR. T-M Antonini et D-Samuel Gastroentérologie Clinique et Biologique (Janv. 2009) 33, 44—50

1- Extension de la TH à un âge > 60 ans Donneur : Age > 60 ans; fréquemment franchi Receveur : Limite acceptée : 70 ans; parfois + * S’assurer : Absence de co- morbidités ( HTA / Diabète/ Athérome/ Néoplasie) Investigations à visée vasculaire et oncologique +++

2- Extension de la TH aux sujets VIH+ Hépatites virales : 1ère cause de décès chez les HIV+ VIH aggrave le Pc de l’infection / VHC, VHB Effet néfaste des IS Avant les années 2000 : SIDA CI absolue à la TH Résultats de la TH : comparables chez les sujets HIV+ vs HIV- transplantés pour la même cause Portage SIDA mdie Avènement des anti – rétroviraux

2- Extension de la TH aux sujets VIH+ TH est indiquée : Insuffisance hépatique ou CHC Critères d’ indication : * Absence d’ antécédent d’ événement classant sida (sauf si réversible après thérapie anti- rétrovirale) * CV VIH négative * Tx de CD4 > 150 élmts / mm3 * Absence d’ infection opportuniste T.M. Antonini, D. Samuel; Indications et résultats de la greffe hépatique (hors CHC et hépatite fulminante) – GCB 01/ 2009

2- Extension de la TH aux sujets VIH+ ( analyse : survie après TH ) Co- infection VIH-VHC : Co- infection VIH-VHB : Samuel D et al. J Hepatol 2008

3- Extension de la TH aux patients avec antécédent de cancer extra- hépatique : Nécessité de sélection prudente des malades Haut risque de récidive de la néoplasie ( TRT IS ) Rémission : 5 ans Tumeurs solides 2 ans Hémopathies malignes Liver Transplantation, Vol 7, No 1 ( January), 2001: pp 11-15 Aijaz Ahmed et al Clin Liver Dis 11 (2007) 227–247

4- Extension au CHC au – delà des critères de Milan : 5,6 % des Kc dans le monde Incidence mondiale : 564 000 nx cas / an. TH = TRT théorique idéal du CHC sur cirrhose Pb posés : Risque d’ évolution Tm pendant la phase d’attente Risque de récidive Tm après TH CI absolues : * Métastases * Envahissement portal ou lymphatique Malades sélectionnés avec faible risque de récidive+++ Priorisation sur liste + TRTs d’attente * U. Sarpel; M. Schwartz; Liver transplantation for hepatocellular carcinoma- Hepatology Research 2007; 37 (Suppl. 2): S264–S266

Critères de sélection : * Prédiction de la récidive ( ½ des causes de mortalité après TH pour CHC ; ds 1 délai médian d’ 1 an post-TH ) * Probabilité de survie > 50 % à 5 ans Critères de Bismuth ( 1993 ) : 1 nodule ≤ 3 cm; ou ≤ 3 nodules ≤ 3 cm Critères de Milan ( 1996 ) : 1 nodule ≤ 5 cm ou 2 ou 3 nodules ≤ 3 cm sans thrombose portale tumorale Critères de l’ UCSF ( 2002 ) : ( U.S. ) +++ 1 nodule < 6,5 cm ou ≤ 3 nodules dont le + volumineux ≤ 4,5 cm et la Σ ≤ 8 cm * S. Roayaie, M- J. Llovet, Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma: Is Expansion of Criteria Justified? Clin Liver Dis 9 (2005) 315– 328

En France ≈ 30 % des TH pour CHC sont hors critères de Milan CHC non résécable traité par TH : Tx de survie à 5 ans = 63 - 80 % Tx de récidive = 4 - 21%. En France ≈ 30 % des TH pour CHC sont hors critères de Milan 25 - 50 % des Tm hors critères de Milan sans envahissement veineux pré- op. pourraient être guéries / TH Extension des critères de Milan Empirique Rationnelle ( taille et nbre des nodules ) ( ≠ciat° Tm, invas° vasculaire, distribut° bilobaire, nodules satellites, Tx αFP, PAL, étiologie de l’ hépatopathie, marqueurs moléculaires : pertes d’hétérozygotie…) T. Decaens, M. Hurtova, C. Duvoux; Transplantation hépatique pour CHC; GCB 01/ 2009

E. Hoti, R. Adam :Liver transplantation for primary and metastatic liver cancers; Journal compilation ª 2008 European Society for Organ Transplantation 21 (2008) 1107–1117

Quoi de neuf dans les indications ? 1- Extension à certaines limites 2- Extension à certaines indications 3- Sur quoi faut – il actuellement insister dans les indications « classiques » ?

Extension de la TH aux autres tumeurs hépatiques extra- CHC

Cholangiocarcinome : 4 % des indications de TH : * Impossibilité de résection carcinologique ou CI * Dc très précoce : Pas de dissémination extra- hépatique ( surtt GGaire ), Après TRT néo- adjuvant ( RT – CMT ) Tx de survie à 1, 5 et 10 ans : 58, 29 et 21 % Tx de récidive = 51 % 2 ans après TH TH doit être réservée aux centres spécialisés E. Hoti, R. Adam :Liver transplantation for primary and metastatic liver cancers; Journal compilation ª 2008 European Society for Organ Transplantation 21 (2008) 1107–1117

Hémangio- endothéliome épithélioïde : TH. indiquée : * Tm multifocales, inextirpables avec ou sans métastases Etudes à Pittsburg et Cincinnati : Tx de survie post – TH = 71 – 76 % versus 43 - 69 % sans TH ELTR : 110 patients : Tx de survie post- greffe = 90 % versus 76 % sans TH Etude multicentrique ( Mehrabi et al.) : TH = TRT le + efficace ; survie à 1 et 5 ans = 96 % et 55 % E. Hoti, R. Adam :Liver transplantation for primary and metastatic liver cancers; Journal compilation ª 2008 European Society for Organ Transplantation 21 (2008) 1107–1117

Hépatoblastome : TH envisagée : * Tm. inextirpables même après CMT La + fréquente des Tm hépatiques de l’ enfant ( surtt < 3 ans) TH envisagée : * Tm. inextirpables même après CMT * Résection incomplète * Récidive tumorale E. Hoti, R. Adam :Liver transplantation for primary and metastatic liver cancers; Journal compilation ª 2008 European Society for Organ Transplantation 21 (2008) 1107–1117

Métastases hépatiques des tumeurs neuro- endocrines : Souvent multifocales et bilatérales Posent 2 Pb : * volume tumoral * Σdr tumoral TH proposée : Tm. non résécables ou Σtiques, ne répondant pas à la CMT ou aux méthodes interventionnelles. E. Hoti, R. Adam :Liver transplantation for primary and metastatic liver cancers; Journal compilation ª 2008 European Society for Organ Transplantation 21 (2008) 1107–1117

103 patients transplantés 103 patients transplantés* : Tx de survie : 60% à 2 ans et 47% à 5 ans Facteurs prédictifs de survie : Age < 50 ans Type de Tm primitive TRT/ octréotide avant greffe Chirurgie abdominale non délabrante TH contre- indiquée** : * Extension au TD haut * Localisation primitive duodénale et/ou pancréatique * HPM *Lehnert et al. ** Le Treut et al. E. Hoti, R. Adam :Liver transplantation for primary and metastatic liver cancers; Journal compilation ª 2008 European Society for Organ Transplantation 21 (2008) 1107–1117

Quoi de neuf dans les indications ? 1- Extension à certaines limites 2- Extension à certaines indications 3- Sur quoi faut – il actuellement insister dans les indications « classiques » ? Défaillance hépatique aigue Hépatopathies chroniques avancées

Hépatite aigue sévère : TP < 50 %. 1- Défaillance hépatique aigue : Hépatite aigue sévère : TP < 50 %. sub- fulminante : délai ictère – EH de 15 j à 3 mois fulminante : délai ictère – EH < 15 jours Déterminer rapidement le Pc : Différencier les patients qui vont s’améliorer de ceux qui vont s’aggraver +++ No Liver , No life !!!! « TH = le + souvent le seul recours » S’ adresser à un centre de transplantation en urgence

Critères du King’s College : Critères de CIichy : Existence d’ une confusion ou d’ un coma Et : Fact. V < 20 % chez des sujets de – de 30 ans < 30 % chez des sujets de + de 30 ans Critères du King’s College : * Hépatite fulminante au paracétamol : pH < 7,30 ou lactates ( en artériel ) > 3 mmol/L Ou : INR > 6,5 + Créatininémie > 300 umol/L + EH grade III ou IV * Hépatite fulminante non liée au paracétamol : INR > 7 ou au – 3 des critères suivants : INR > 3,5 Bili > 300 umol /L Age < 10 ou > 40 ans Délai : ictère – EH > 7 jrs P. Ichai, D. Samuela, Transplantation hépatique pour hépatite fulminante; Gastroentérologie Clinique et Biologique (01/ 2009)

2- Hépatopathies chroniques avancées : ( Cirrhoses, Mdies cholestatiques, Mdies métaboliques génétiques ) 75 % des TH en France Pc vital engagé dans un délai de 1 - 3 ans Dès la survenue d’ 1e complication : Ascite récidivante ou réfractaire / ISLA, HD / rupture de varices récidivantes, Épisodes répétés d’ EH sans facteur déclenchant , EH chronique, SHR, Σdr hépato- pulmonaire et HTAP débutante Ictère persistant avec Bili T. > 100 umol/L Facteurs de coagulation < 50 % QUAND ? C. Francoz, J. Belghiti, F. Durand; Indications of liver transplantation in patients with complications of cirrhosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2007;21:175

2- Hépatopathies chroniques avancées : Quels critères prendre en compte pour prioriser un patient ? Score Child – Pugh : Longtemps utilisé pour évaluer la gravité des patients en liste d’ attente Depuis 2002, aux Etats-Unis : Score MELD (Model for End-stage Liver Disease) = principal critère de classement des patients en attente de TH Y. Calmus, C. Jacquelinet : Nouvelles règles d’attribution des greffons Hépatiques. GCB (2008).01.038

But : * Optimiser l’égalité des chances d’obtenir un greffon Score MELD : But : * Optimiser l’égalité des chances d’obtenir un greffon * Réduire le délai et la mortalité en liste d’attente ( donner la priorité aux patients les + graves ). Inutile d’ inscrire les malades : MELD < 15 – 17 : « Greffe prématurée » Évaluation après 5 ans : bénéfices clairs : * Réduction de la mortalité * Durée d’attente Peut- on l’ améliorer ? Le + étudié : Natrémie < 130 mmol/L ( valeur prédictive additive avec le MELD, surtt si < 15 ) Y. Calmus, C. Jacquelinet : Nouvelles règles d’attribution des greffons Hépatiques. GCB (2008).01.038

« Score Foie »: multi- critère; complexe. Bénéfices : Depuis 6 mars 2007 en France : « Score Foie »: multi- critère; complexe. Bénéfices : Tx de décès et retrait de liste pour aggravation de 22 % greffes « prématurées » de 52 % Tx d’accès à la greffe passé de 36,7 à 39,4 % durée d’attente Y. Calmus, C. Jacquelinet : Nouvelles règles d’attribution des greffons Hépatiques. GCB (2008).01.038

2- Hépatopathies chroniques avancées : * Cirrhose virale B : Principal Pb posé : Prévention de la récidive sur greffon Avt TH : Réduire CV < 105 copies /ml Analogues nucléosi(ti)diques ( adéfovir+++) Si CV ≈ 105 copies /ml TH à discuter !!! Pdt et au cours des 2 années post- TH Administration prolongée systématique de fortes doses d’ Ig anti- Hbs + anti- viral : Survie post- TH = 85 % à 5 ans Tx de récidive à 5 ans < 10 % En l’abs de prophylaxie: Tx de récidive = 80 % survie < 50% à 5 ans T.M. Antonini, D. Samuel; Indications et résultats de la greffe hépatique (hors CHC et hépatite fulminante) – GCB 01/ 2009

1ère indication en Europe et la 2e en France. * Cirrhose virale C : 1ère indication en Europe et la 2e en France. * Récidive constante après greffe chez les patients virémiques au moment de la TH et évolution vers la cirrhose + rapide ( 15- 25 % 5 ans après TH ) * Prévention de la récidive : Bithérapie anti - virale ( INF pégylé + ribavirine ) en pré et post- TH précoce résultats médiocres ( Tx de réponse virologiques soutenus de 30- 40 % ) * Survie des patients à 5 ans : 89 % Sans cirrhose 62 % Cirrhose T.M. Antonini, D. Samuel; Indications et résultats de la greffe hépatique (hors CHC et hépatite fulminante) – GCB 01/ 2009

Lorsqu’ elle est indiquée : S’assurer Cirrhose alcoolique : En Europe : 32 % des TH pour cirrhose (1988 – 2007) Lorsqu’ elle est indiquée : S’assurer Une période d’abstinence ≥ 6 mois +++ ( utilisée par la majorité des centres même si elle n’ est pas pas validée ). PEC de l’alcoolisme avant et après TH : Condition nécessaire au succès de la greffe sur le moyen et long terme. PEC multidisciplinaire +++ ( hépatologues, psychologues et addictologues ).

Cirrhose auto- immune : TH indiquée : * Échec au TRT immunosuppresseur, avec progression de la cirrhose * Complications de l’ HTP et IHC * Rares formes fulminantes Survie post- TH = 90 % à 5 ans 65 – 80 % à 10 ans Risque de récidive variable selon les séries : 8 % à 1 an post - TH 68 % à 5 ans D. Samuel, E. Kimmoun : Récidive de la maladie initiale. EMC, Hépatologie, 7-043-B-20, 2005

Maladies cholestatiques : CBP : En France : 2 % des TH Critères d’ indications : * Prurit invalidant résistant au TRT médical + asthénie majeure * Bili > 100 umol /L * HTP compliquée, Insuf. Hépatiq. * Détérioration histologique malgré TRT / AUDC En post- greffe : Survie à 5 ans = 85 – 90 % Récidive sur greffon à 10 ans=40% Intérêt de AUDC ++ ( sortie de liste de certains malades ) CSP : En France : 4 % des TH Critères d’ indications : * Ictère persistant * Angiocholites récidivantes ss possibilité de chirurgie * Cx d’ HTP ou d’ insuf. hépatiq. En post- greffe : Survie à 5 ans = 75- 80 % Récidive sur greffon à 10 ans = 30 %

Autres indications : 9 % des TH Mdies métaboliques génétiques : Avec atteinte hépatique : * Hémochromatose et MW. * Déficit en α1-antitrypsine * Tyrosinémie héréditaire * Porphyrie érythropoïétique * Mdie de Gaucher Sans atteinte hépatique ( déficit enzymatique métabolique hépatique) : * Hyperoxalurie Itive * Hypercholestérolémie essentielle * Neuropathie amyloïde familiale héréditaire. Σdr. de Budd- Chiari : Indications de la TH : * Formes suraiguës * Cirrhose décompensée ou échec d’ 1e anastomose porto - cave trans- jugulaire ou chirurgicale ). Survie à 5 et 10 ans = 90 et 84 % * Ecchinococcose alvéolaire * Polykystose hépato- rénale * Mdie de caroli diffuse * Tm bénignes hépatiques menaçant le Pc vital * Mucoviscidose

TH et NASH : 1ére cause d’ hépatopathie chronique aux USA NASH Cirrhose : 3 - 15% NASH = 50 % des cirrhoses cryptogénétiques TH ET NASH : Très peu d’articles consacrés à cette indication TH pour cirrhose cryptogénétique : 7 % aux Etats- Unis 8 % en Europe A. Burkea, M- R. Lucey; Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, Non-Alcoholic Steatohepatitis and Orthotopic Liver Transplantation. American Journal of Transplantation 2004; 4: 686–693

Pb posés : 1- TH CI en cas d’ obésité morbide 2- Effets de l’ insulino- résistance sur la morbi- mortalité ( Tx de survie de 64 % chez les receveurs diabétiques versus 91 % chez les non diabétiques, toutes indications confondues ) 3- Risque de dysfonctionnement primaire du greffon; si : foie du donneur stéatosique ( > 30 % : TH CI ) 4- Récidive de la stéatose et de la NASH ( dans les 6 premiers mois, et la cirrhose dans les 2 ans post- TH ) 5- NASH « de novo » fréquente : mécanismes complexes métaboliques mais aussi médicamenteux ( CTC, inhibiteurs de la calcineurine ) A. Burkea, M- R. Lucey; Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, Non-Alcoholic Steatohepatitis and Orthotopic Liver Transplantation. American Journal of Transplantation 2004; 4: 686–693

Expérience algérienne Groupe de transplantation Alger- Rennes Nbre de patients transplantés = 26 Vivants = 17 ( 65 % ) Mortalité des donneurs = 0 Virales Budd- Chiari 6 Auto- Immune Cryptogénétique 5 Alcoolique 4 CBP CBS 3 2 1 Réunion commune SAHGE- AFEF, Juin 2008

Conclusion : Le succès de la TH et les progrès spectaculaires apparus ces dernières années entraînent une extension de ses indications. Les indications restent mûrement réfléchies afin de faire face à la pénurie croissante de greffons mais de nouvelles options doivent être envisagées ....