Cancers au cours des MICI Philippe Marteau Département Médico-chirurgical de Pathologie Digestive Hôpital Lariboisière

Cancers et MICI Adénocarcinome colorectal ++ Adénocarcinome du grêle Carcinome épidermoïde de l’anus Sd Myéloprolifératifs Lymphomes

Cancer colorectal et MICI Risque élevé dans des sous-populations Précédé par une dysplasie Souvent détectable à un stade précoce par coloscopie Pas d’autre moyen à ce jour

Risque de cancer colorectal : MC = RCH Danemark 1962-2004 Manitoba 1984-1997 Suède centrale 1965-1983 SIR / population générale

Risque cumulé de développer un cancer colorectal au cours d’une RCH (N=19 Etudes) Eaden et al, Gut 2001;48:526-535

Consensus ECCO RCH Affirmations sur la surveillance La coloscopie de surveillance peut permettre une détection plus précoce du CCR avec une amélioration correspondante du pronostic Niveau de preuve 3, Recommandation B Il manque une preuve certaine que la coloscopie de surveillance prolonge la survie des malades avec RCH NP 3, C Travis et al. JCC 2008

Surveillance par coloscopie et pronostic du cancer au cours de la RCH Bénéfice suggéré sur la survie du CCR chez les malades avec RCH ayant un dépistage par coloscopie Evidence 3a Loftus, J Clin Gastroenterol 2003; 36:S79-S83

Facteurs de risque de CCR au cours des MICI Durée de la colite Etendue des lésions Age jeune de début Cholangite sclérosante (PSC) Antécédents familiaux de CCR Sévérité de l’inflammation Présence d’une iléite de reflux

Consensus ECCO RCH Le programme de surveillance Une coloscopie de dépistage devrait être proposée 8-10 ans après le début des symptômes de RCH à tous les patients pour ré-évaluer l’étendue de la maladie. NP5, RD Au cours des RCH étendues, la surveillance devrait débuter après cette coloscopie, être faite tous les 2 ans jusqu’à 20 ans d’évolution de la maladie puis tous les ans. NP2, RB La surveillance devrait débuter 15 ans après le début de la maladie en cas de RCH distale. Une proctite ne nécessite pas la surveillance. NP2, RB En cas de cholangite sclérosante associée à la RCH, la surveillance doit être faite tous les ans à partir du diagnostic de la cholangite. NP3, RB

Consensus ECCO RCH Des biopsies aléatoires systématiques (4 tous les10 cm) et des biopsies ciblées sur toute lésion visible doivent être faites au cours de la coloscopie de surveillance NP2b, RB Une chromoendoscopie au bleu de méthylène ou à l‘indigo carmin est une alternative aux biopsies systématiques aléatoires pour des endoscopistes formés et est supérieure pour la détection de lésions néoplasiques NP1b, R B Travis et al. JCC 2008

Conditions de la coloscopie Excellente préparation Temps pris pour l’exploration La coloration ne doit pas être pratiquée d’emblée Utilisation d’un cathéter spray

Optimiser l’efficacité de la coloscopie pour trouver une dysplasie Biopsies systématiques en sus de la chromoendoscopie : 10% de gain Chaque minute supplémentaire augmente le taux de détection de dysplasie de 3.5% Stefanescu C., GETAID, UEGW, Vienna, 2008 r2 = 0.12 p = 0.0066 Toruner M. et al. Inflamm Bowel Dis. 2005;11:428-434 12

Gain diagnostique de la chromo-endoscopie Etudes Prospectives : la chromo-endoscopie est plus efficace que la coloscopie standard dans la surveillance de la RCH Référence N Méthode Gain diagnostique de la chromo-endoscopie Kiesslich et al. (2003) 165 Méthylene 3-fois (per lesion) Hurlstone et al. (2004) 162 Indigo 4-fois(per lesion) Rutter et al. (2004) 100 4.5-fois (per lesion) Hurlstone et al. (2005) 700 Kiesslich et al. (2007) 161 Methylene & endomicroscopie 4.75-fois(per lesion) Marion et al. (2007) 102 Methylene 1.5-fois (per patient) Kiesslich R et al. Gastroenterology 2007;133:742–745

Détection, caractérisation DBG - DHG

Caractériser DBG K

Cibler les biopsies ou les zones d’exérèse Chromoendoscopie Kiesslich R et al., Gastroenterology 2003;124:880-8

“Narrow-band” vs Coloscopie conventionnelle - surveillance RCH Essai randomisé cross-over chez 42 patients 2 procédures pour chaque patient à 3 semaines d’intervalle Biopsies ciblées dans les 2 cas Biopsies systématiques avec coloscopie conventionnelle Dekker et al, Endoscopy 2007

Narrow-band vs Coloscopie conventionnelle - surveillance RCH NBI: 52 lésions - 17 patients Conventionnelle: 28 lésions - 13 patients Pas de différences de détection de néoplasies (mais NBI première génération) (les 2: 4; NBI seul: 4; Conv seul: 3) Dekker et al, Endoscopy 2007

Endomicroscopie confocale Histologie Endomicroscopie avec fluorescéine

Caractériser… Dysplasie de haut grade Endomicroscopie avec fluorescéine Dysplasie de haut grade

Conclusion : Surveillance des MICI coliques étendues anciennes Endoscopie standard Chromoendoscopie Magnification/ haute définition Endomicroscopie Détection des lésions en relief Amélioration de détéction des lésions planes et dérimées Differenciation des lésions néoplasique et inflammatoires selon le “pit pattern” Analyse sous la surface Histologie in vivo Possibilités diagnostiques Kiesslich R et al. Gastroenterology 2007;133:742–745

Risque de CCR au cours des MICI Comment le diminuer ? Colectomie Surveillance pour décider d’une colectomie et résection limitée des zones à risque Médicaments 5-ASA Acide ursodeoxycholique

Surveillance ECCO Statement: Chemoprevention La prévention par 5-ASA pourrait (may) réduire l’incidence du CCR au cours de la RCH et devrait être considérée chez tous les malades atteints de RCH [EL2, RG B] Résultats convergents d’études épidémiologiques et mécanistiques Travis et al. JCC 2008

Chemopreventive role of 5-ASA 1 – Etudes mécanistiques 1- Effet anti-inflammatoire inhibition de NFkB Inhibition de la cyclooxygenase et de l’expression des prostaglandines Régulation de la prolifération cellulaire/apoptose induite par les médiateurs de l’inflammation

Chemopreventive role of 5-ASA 1 – Etudes mécanistiques 2-L’effet anti-inflammatoire dépend du peroxysome proliferator-activated receptor gamma (PPAR-g) Les ligands de PPAR-g ont des propriétés antiprolifératives et induisent l’apoptose sur des cellules coliques Rousseaux C, et al. J Exp Med 2005

Chemopreventive role of 5-ASA 1 – Etudes mécanistiques 3-En outre, 5-ASA Ralentit la replication de l’ADN Et la progression du cycle cellulaire, Active les replication checkpoints Améliore la fidélité de réplication des cellules coliques Gasche C, et al. Cancer Res 2005;65:3993–7 Luciani G, et al. Gastroenterology 2006

Effet protecteur du 5-ASA 2 – Arguments cliniques Essais contrôlés randomisés Non Raisons pratiques (puissance statistique) et éthiques (statistical power) 5-ASA pour prévention de la rechute et améliore la qualité de vie Etudes de cohortes & cas témoins ont suggéré que l’utilisation à long terme du 5-ASA au cours de la RCH diminue significativement le risque de CCR Les études manquent souvent de puissance statistique

2 - Arguments cliniques Méta-analyse 9 études (3 cohortes, 6 cases-control), total 1932 malades, 334 CCR et 140 dysplasies Velayos FS, et al. Am J Gastroenterol 2005;100:1345–53

2 - Arguments cliniques Associationde protection 5-ASA et CCR (OR 0.51, 95% CI 0.37 to 0.69) Study type Author (year) Number OR (95%CI) Cohort Moody (1996)† Lindberg (2001)† 10 7 0.08 (0.02-0.29) 0.28 (0.06-1.42) Case-Control Pinczowski (1994) Eaden (2001) Van Staa (2003) Bernstein (2003) 102 76 11 0.38 (0.20-0.69) 0.47 (0.22-1.00) 0.54 (0.35-0.86) 1.22 (0.32-4.62) Adjusted summary odds ratio 0.51(0.37-0.69) 0.01 0.10 1.0 10 Lower risk Higher risk Velayos FS, et al. Am J Gastroenterol 2005;100:1345–53 29

2 - Arguments cliniques 5-ASA is protective against combined endpoint of colorectal cancer et dysplasia (OR 0.51) Study type Author (year) Number OCI) Cohort Moody (1996)† Lashner (1997) Lindberg (2001)† 10/0 4/25 7/43 0.08 (0.02-0.29) 0.95 (0.34-2.70) 0.64 (0.24-1.69 Case-Control Pinczowski (1994) Eaden (2001) Rubin (2003) Van Staa (2003) Bernstein (2003) Rutter (2004) † 102/0 8/18 76/0 11/0 14/54 0.38 (0.20-0.69) 0.47 (0.22-1.00) 0.28 (0.09-0.85) 0.54 (0.35-0.86) 1.22 (0.32-4.62) 2.06 (0.61-6.94) Adjusted summary odds ratio 0.51(0.38-0.69); 0.01 0.10 1.0 10 Velayos FS, et al. Am J Gastroenterol 2005;100:1345–53 30

Cohorte CESAME (20 000 pts) Etude cas/témoins CCR antécédents 12 000 MC, 8 000 RCH 95 cas antécédents à l’entrée dans le cohorte (10 DHG, 85 CCR) 70% RCH, 30% MC Etude cas/témoin 2 témoins par cas appariés sur age,sexe,étendue, ancienneté Etude multivariée en excluant 22 cas de diagnostics de CCR antérieurs ou contemporains du Dia de MCI CSP OR 9 [2 – 37] p=0,002 Salicylés OR 0,37 [0,1-1] p=0,05

Adénocarcinome de l’intestin grêle et maladie de Crohn Risque relatif x 30 (méta-analyse1) Inflammation ancienne, évoluant en moyenne depuis plus de 15 ans2 Séquence inflammation-dysplasie-cancer 3 Détection : Symptômes : vigilance Imagerie ? Entéroscopie ? Prévention – Perspectives : Dérivés 5-amino-salicylés4 Objectif de la cicatrisation muqueuse ? 1 Canavan C et al. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:1097-104 2 Palascak-Juif V et al. Inflamm Bowel Dis 2005;11:828-32 3 Watermeyer G et al. Am J Gastroenterol 2007;102:1545-6 4 Piton G et al. Am J Gastroenterol 2008; 103: 1730-36 32

Conclusions et messages Fréquence du cancer de l’organe enflammé (côlon ++, grêle) dans groupes à risque Options: surveillance, colectomie médicalement : ne rien faire ou 5-ASA De toutes façons: traiter les signes (et lésions ?) inflammatoires

Conclusions et messages Fréquence du cancer de l’organe enflammé (côlon ++, grêle) dans groupes à risque Options: surveillance, colectomie médicalement : ne rien faire ou 5-ASA De toutes façons: traiter les signes (et lésions ?) inflammatoires Questions : quelle dose de 5-ASA ? (quel coût ?), sous-populations ? (que faire chez ceux qui vont bien) Opinion d’experts

Conclusions et messages Merci Fréquence du cancer de l’organe enflammé (côlon ++, grêle) dans groupes à risque Options: surveillance, colectomie médicalement : ne rien faire ou 5-ASA De toutes façons: traiter les signes (et lésions ?) inflammatoires Questions : quelle dose de 5-ASA ? (quel coût ?), sous-populations ? (que faire chez ceux qui vont bien) Opinion d’experts