Objectifs de la présentation Prévalence comorbidités et psychose Impact des comorbidités sur résultats thérapeutiques. Prévalence et impact des interactions médicamenteuses sur résultats thérapeutiques. Palipéridone, nouvelle option dans traitement SZ.

Impacts de la schizophrénie Parmi 8 principales causes d’invalidité chez 15 à 45 ans Lourd fardeau émotionnel et financier pour pts et aidants Taux élevé de rechute (a/a taux élevé d’inobservance) L’impact de la schizophrénie est énorme. Elle est la huitième cause principale d’incapacité dans le monde chez les personnes âgées de 15 à 45 ans. Elle est par ailleurs associée à une espérance de vie moindre. Elle exerce un fardeau économique et émotionnel important, tant pour les patients que pour les aidants, en plus d’être associée à un taux élevé de rechute. Rössler et al. Eur Neuropsychopharmacol 2005; Goeree et al. Curr Med Res Opin 2005 Beauclair et al. Affiche présentée au congrès annuel du CINP, juillet 2006.

Impacts de la schizophrénie (suite)  de 10 à 25 ans l’espérance de vie principales causes: suicide, maladies cardio-vasculaires Prévalence accrue de facteurs de risque cardio-vasculaire Tabagisme Pauvreté Mauvaise nutrition Moindre recours aux soins médicaux

Facteurs influençant les résultats SÉVÉRITÉ DE LA MALADIE OBSERVANCE ABUS DE SUBSTANCES PSYCHOACTIVES CARACTÉRISTIQUES DÉMOGRAPHIQUES DU PATIENT Résultats COMORBIDITÉS PSYCHIATRIQUES Caractéristiques démographiques du patient (âge, race, sexe) Problèmes complexes dans la population de patients atteints de schizophrénie. Il faut reconnaître ces facteurs durant la prise en charge du traitement de ces patients. COMORBIDITÉS MÉDICALES RECHUTE Goff et al. J Clin Psych 2005. Sokal et al. J Nerv Ment Disord 2004. Carney et al. J Gen Intern Med 2006.

Les dimensions multiples des maladies mentales Diabète MCV Troubles liés à la douleur Cormorbidités: La règle et non l’exception… Obésité Céphalées Maladie mentale Abus de substances Troubles de la personnalité Troubles alimentaires TDAH Troubles anxieux Contrôle des impulsions Adapté de McIntyre – McIntyre RS et al., Human Psychopharm 2004.

Impact des comorbidités chez patients atteints de SZ  des coûts pour le système de santé  de qualité de vie et fonctionnement des pts  de taux de mortalité et  longévité par rapport à population générale X 3 chez les patients âgés de 25 à 44 ans Surtout a/a maladies cardiovasculaires et pulmonaires Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007

Défis liés à la gestion des comorbidités Troubles psychiatriques sont probablement facteurs de risque pour certaines maladies. Comorbidités souvent ni identifiées ni traitées. Contribution accrue des équipes de psychiatrie pour gestion de diverses conditions médicales. Nécessité des soins partagés Renseignements recueillis durant la réunion du Comité consultatif canadien sur la palipéridone – 20 juillet 2007.

Prévalence des comorbidités médicales Schizophrénie Population générale Tabagisme Jusqu’à 85 % 23 % 22 % Jusqu’à 50 % Maladie cardiovasculaire 8 % Jusqu’à 15 % Diabète 0,3 % De 3 à 6 % VIH Jusqu’à 1,8 % Jusqu’à 19,9 % Hépatite C 0,2 % Jusqu’à 9,3 % Maladie hépatique Goff et al. J Clin Psych 2005. Sokal et al. J Nerv Ment Disord 2004. Carney et al. J Gen Intern Med 2006.

Facteurs de risque cardiovasculaire et SZ Facteurs de risque modifiable Prévalence estimée Risque relatif Obésité1 45-55 % 1,5-2 × Tabagisme 50-80 % 2-3 × Diabète 10-14 % 2 × Hypertension > 18 % ____ Dyslipidémie Jusqu’à 5 × 1Davidson et al. Aust N Z J Psychiatry 2001; 35:196-202. 2Allison DS et al. J Clin Psychiatry 1999;60:215-220. 3Dixon L et al. J Nerv Ment Dis 1999;187:496-502. 4Herran A et al. Schizophr Res 2000; 41:373-381. 5Allebeck P et al. Schizophr Bull 1989; 15:81-89.

Suivi de la santé globale et SZ Fréquence élevée de conditions médicales ni diagnostiquées ni traitées. Facteurs de risque: Antipsychotiques eux-mêmes; Prévalence élevée du tabagisme; Utilisation concomitante d’alcool et d’autres substances psychoactives; Mauvaise hygiène de vie. Lignes directrices canadiennes, 2005.

Comorbidités psychiatriques et SZ Comorbidité à vie Pourcentage des patients SSPT = Syndrome de stress post-traumatique TOC = Trouble obsessionnel-compulsif TLUSP: Ça mange quoi en hiver? Je vais fournir les données de ma méta-analyse Tout trouble anxieux SSPT Trouble panique Anxiété sociale TOC Tout TLUSP Abus d’alcool Abus de drogue Pallanti et al. Am J Psych 2004; Emsley et al. Prim Care Psych 2001. Cosoff et Hafner, Aust NZ J Psych 1998; Dixon et al. Schiz Res 1999.

Comorbidités médicales Comorbidités psychiatriques + Comorbidités psychiatriques = Animation on click POLYPHARMACIE

Équilibre entre les enjeux thérapeutiques EFFICIENCE DU RX Efficacité Innocuité Acceptabilité (satisfaction + observance) Réduire des symptômes Éviter effets indésirables Réponse au traitement : amélioration des principaux signes et symptômes dans une mesure prédéfinie (% d’amélioration), utilisée dans la plupart des essais cliniques. Peut ou pas avoir de réels bienfaits cliniques ou fonctionnels. Guérison Capacité à fonctionner dans la collectivité, sur le plan social et professionnel; absence de psychopathologie liée à la maladie Rémission Une étape nécessaire mais non suffisante vers la guérison Amélioration des principaux signes et symptômes Les symptômes n’interfèrent plus significativement avec le comportement En dessous du seuil généralement utilisé pour diagnostiquer la schizophrénie RÉMISSION DES SYMPTÔMES RÉTABLISSEMENT DU FONCTIONNEMENT PATIENTS

Implications cliniques de la polypharmacie  risque d’effets indésirables  efficacité (ex: par induction enzymatique)  observance ( ex: régimes posologiques complexes)  qualité de vie  risque de mort subite Imprévisibilité Goff et al. J Clin Psych 2005. Sokal et al. J Nerv Ment Disord 2004. Carney et al. J Gen Intern Med 2006.

Prévalence de la polypharmacie chez les patients prenant des ASG Clinical Implications of Comorbidities and Polypharmacy in Patients on Anti-Psychotics Source: Brogan ODB data Dec 2006 The prevalence of medical and psychiatric co-morbidities in patients on atypical antipsychotics is reflected in a high degree of concurrent medication use. 92% of patients on atypical antipsychotics are taking at least one additional prescription drug and 67% are taking three or more other medications (refer to table below). Among the most commonly co-prescribed drugs are anti-depressants, cardiac drugs, anticonvulsants, analgesics/antipyretics, anxiolytics, and proton pump inhibitors (Brogan ODB data, September 2006). Polypharmacie = médicaments prescrits en association et faisant l’objet de demandes de remboursement au cours d’un même mois N= 81,792 Source : Brogan, données du Programme des médicaments gratuits de l’Ontario, juillet 2007.

Associations pharmacologiques avec ASG Classes de médicaments Prévalence (%) de l’administration en concomitance avec des ASG Antidépresseurs 51 Cardiotropes 31 Anticonvulsivants 25 Analgésiques/antipyrétiques Anxiolytiques 23 Inhibiteurs de la pompe à protons 20 Diurétiques 19 Hypolipémiants 18 Référence : Brogan inc., patients inscrits au Programme de médicaments de l’Ontario (PMO), sept. 2006

Polypharmacie psychotrope Fréquente Nombre moyen d’ordonnances de psychotropes : 2,6 > 30 % des patients reçoivent  4 Rx psychotropes. Nouveaux AP souvent a/a antidépresseurs. AP classiques souvent a/a antiparkinsoniens Il s’agit d’une analyse d’une base de données sur les profils d’ordonnances en France. D’après l’analyse, le nombre moyen d’agents psychotropes prescrits en concomitance avec d’autres agents était de 2,6, tandis que 31 % des patients recevaient au moins 4 agents psychotropes. L’analyse a également révélé que les patients ayant reçu un nouvel antipsychotique étaient plus susceptibles de recevoir un antidépresseur. Remarque : Cette analyse n’a pas examiné le nombre d’agents non psychotropes prescrits. Acquaviva et al. Eur J Clin Pharmacol 2005.

Défis liés à la gestion de la polypharmacie Complexité vs gestion des Rx autres que psychiatriques Combinaisons d’antipsychotiques fréquentes Combinaisons fréquentes avec autres psychotropes (stabilisateurs d’humeur, ISRS) Impact de substances d’abus (par ex, tabac) Variation dans le temps de polypharmacie: posologie, types de Rx combinés Intérêt des stratégies pour ↓ risques d’interactions Renseignements recueillis durant la réunion du Comité consultatif canadien sur la palipéridone – 20 juillet 2007.

Pharmacocinétique vs pharmacodynamique Effets pharmacologiques Dose de médicament Concentration plasmatique Concentration tissulaire Excrétion du médicament et de ses métabolites Métabolites Effets comportementaux La variabilité est le principal déterminant du lien dose-effet chez les patients.

Volume de distribution Constante globale d’élimination (Ke) Demi-vie plasmatique (t½) Clairance totale (Clt) Volume de distribution

BIODISPONIBILITÉ

Métabolite(s) actif (s)

INTERACTIONS PAR COMPÉTITION INTERACTIONS PAR INDUCTION INTERACTIONS PAR INHIBITION

Interaction pharmacodynamique L’orchestre symphonique de Québec: interaction dynamique de l’harmonie de chacun des instruments sous la direction de …

Question Quiz Nommer un médicament qui exerce une interaction pharmacodynamique en présence d’un ASG: Sur le gain de poids Sur les difficultés cognitives Sur les dysfonctions sexuelles Sur la sédation Sur les REP REP = réactions extra-pyramidales un gain de poids et des perturbations métaboliques (lithium, acide valproïque ou certains antidépresseurs); une somnolence excessive (benzodiazépines); des troubles cognitifs (acide valproïque ou lithium). REP

Vrai ou Faux La paroxétine et la rispéridone interagissent au plan pharmacodynamique et pharmacocinétique pour ↑ REP et dysfonctions sexuelles. La consommation de speed constitue une interaction pharmacodynamique avec un ASG. Toutes les interactions dynamiques sont à proscrire.

Question quiz Donner un exemple d’interaction pharmacodynamique recherchée en présence d’un ASG?

Affinités de liaison aux récepteurs d’après les valeurs Ki Clozapine Olanzapine Palipéridone Quétiapine Rispéridone Ziprasidone Dopamine (D2) + ++ +++ Sérotonine (5HT2A) ++++ Histamine (H1) Adrénergique (α1) Muscarinique (M 1) – Les symboles font référence à l’unité de liaison (1/Ki). ++++ (< 1 nM); +++ (1-10 nM); ++ (10-100 nM); + (100-1 000 nM); – (minime ou aucune) - Adapté de http://pdsp.med.unc.edu/pdsp.php Adapté de Abi – dargham A, Laruelle M. European Psychiatry 2005;20: 15-27

Les interactions pharmacocinétiques Et si on remettait les pendules à l’heure…

Interactions pharmacocinétiques Tout médicament ou produit dit « naturel » pouvant empêcher le métabolisme hépatique, que ce soit comme substrat, inducteur ou inhibiteur des enzymes métaboliques hépatiques – système du cytochrome P-450, est susceptible de nuire à l’action des antipsychotiques. Lignes directrices canadiennes, 2005.

Considérations particulières Enfants Personnes âgées Polypharmacie Comorbidité Femmes Influence hormonale Grossesse, allaitement, périménopause Adolescents Puberté

Vrai ou Faux Vrai Faux Les ASG sont inhibiteurs de certains CYP450. Les ASG sont influencés par des inducteurs du CYP450 tel que CBZ. La quétiapine est influencée par la fumée du tabac. L’olanzapine est influencée par le jus de pamplemousse. Les conséquences des interactions pharmacocinétiques sont toujours graves

Vrai ou Faux Vrai Faux Les ASG sont inhibiteurs de certains CYP450. √ Les ASG sont influencés par des inducteurs du CYP450 tel que CBZ. La quétiapine est influencée par la fumée du tabac. L’olanzapine est influencée par le jus de pamplemousse. Les conséquences des interactions pharmacocinétiques sont toujours dramatiques.

Enzymes du cytochrome P-450 CYP3A4 CYP2D6 CYP1A2 CYP3A4 est l’isoenzyme la plus importante. Elle métabolise environ 50 % des médicaments. Elle compte également pour environ 50 % des enzymes du cytochrome P-450. jouent un rôle dans le métabolisme Il s’agit des enzymes les plus importantes du cytochrome P-450 dans le contexte des composés psychiatriques. Le CYP3A4 est le plus important puisqu’il participe à environ 50 % du métabolisme des antipsychotiques atypiques. Il est par ailleurs responsable d’environ 50 % des enzymes du cytochrome P-450 dans le foie. Il existe également des polymorphismes possibles de ces enzymes, en particulier avec le CYP2D6. Environ 7 % des Caucasiens sont des métaboliseurs lents et de 1 à 7 % sont des métaboliseurs ultrarapides. Il s’agit d’un facteur important à prendre en considération au moment de prescrire des médicaments. Les taux de polymorphismes varient au sein des autres groupes ethniques. Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007.

CYP-450 et ASG Substrat Inhibiteur Médicament 1A2 2C9 2C19 2D6 3A4 Clozapine Rispéridone Olanzapine Quétiapine Ziprasidone Palipéridone Substrat Inhibiteur http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm Cozza KL et Armstrong SC. The Cytochrom P-450 System Monographie canadienne de la ziprasidone

Palipéridone 9-hydroxy-rispéridone Indiquée pour le traitement de la schizophrénie Testée dans des essais cliniques menés auprès de plus de 1 600 patients dans 23 pays. Elle ne devrait pas causer d’importantes interactions cliniques avec les médicaments métabolisés par la voie du CYP-450. Principalement excrétée par les reins. Aucun ajustement posologique n’est requis en fonction : de l’âge seulement (patient âgé atteint de schizophrénie); du sexe; de l’atteinte hépatique; de la race; du tabagisme; du phénotype métabolique.

Étude de cas Homme marié, âgé de 48 ans, ayant reçu un diagnostic de schizophrénie en 1991. Il vit avec l’illusion qu’un film sur lui a été diffusé à l’émission d’Oprah. Il a été traité pendant 10 ans par le décanoate de fluphénazine. Son traitement a été remplacé par la rispéridone orale pendant trois ans. Créée par le Dr Pierre Chue © Chue, 2007.

Étude de cas (suite) Il ne dort pas bien, sa conjointe a rapporté qu’il était agité pendant la nuit. Essai de la quétiapine à 600 mg chaque soir, et état stable pendant les deux années suivantes jusqu’au traitement par clarithromycine prescrit par son médecin de famille : Hospitalisation avec état agité. Créée par le Dr Pierre Chue © Chue, 2007.

Étude de cas (suite) La quétiapine est métabolisée par le CYP-450 3A4. La clarithromycine est un inhibiteur du cytochrome 3A4 et peut augmenter de > 70 % le taux sérique de quétiapine. La toxicité de la quétiapine est associée à une tachycardie sinusale, à une prolongation de l’espace Q-T, à de la somnolence et à de l’agitation. Créée par le Dr Pierre Chue Kun-Yan Li, et al. Eur J Clin Pharmacol 2006;60:775-795; Hunfield NG, et al. Ther Drug Monit 2006;28(2):185-9; Juhl GA, et al. Vet Hum Toxicol 2002;44(3):163-4.

Augmentation de 20 % des concentrations plasmatiques de quétiapine CYP 3A4 Clarithromycine Quétiapine Érythromycine Élimination Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007

CYP-450 et inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) Citalopram Paroxétine Sertraline Fluoxétine Fluvoxamine 3A4 2D6 2C19 2C9 1A2 Médicament Substrat Inhibiteur http://medicine.jupui.edu/flockhart/table.htm Cozza KL et Armstrong SC. The Cytochrom P-450 System

Augmentation des concentrations plasmatiques de risperdal Rispéridone Augmentation des concentrations plasmatiques de risperdal Paroxétine CYP 2D6 Élimination Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007

Diminution de 30 % des concentrations plasmatiques d’olanzapine Élimination Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007

Effets sur le foie Jusqu’à 70 % 34 % Jusqu’à 85 % Jusqu’à Jusqu’à 20 % 70 % 34 % Jusqu’à 85 % Polypharmacy = Polypharmacie Smoking = Tabagisme Drug Abuse = Abus de drogue Hep C = Hépatite C Alcohol = Alcool Jusqu’à 20 % Jusqu’à 20 % Goff et al. J Clin Psych 2005 Sokal et al. J Nerv Ment Disord 2004. Carney et al. J Gen Intern Med 2006.

S/O Substrat Enzymes du cytochrome P-450 Inducteurs Inhibiteurs Rispéridone CYP2D6 (principale) CYP3A4 - (secondaire) carbamazépine, rifampicine fluvoxamine, nortriptyline kétoconazole, éthanol, paroxétine, fluoxétine Olanzapine CYP1A2 (principale) CYP2D6 (secondaire) carbamazépine, tabagisme, oméprazole fluoxétine, fluvoxamine sertraline, caféine, érythromycine Quétiapine CYP3A4 (principale) thioridazine, phénytoïne, rifampicine érythromycine, kétoconazole, cimétidine, fluoxétine, jus de pamplemousse Clozapine oméprazole, rifampine caféine, fluvoxamine, ciprofloxacine, norfloxacine, fluoxétine, nortriptiline, Palipéridone S/O Conley et Kelly, Psychopharmacol Bull 2007

Palipéridone 9-hydroxy-rispéridone Technologie OROS – taux plasmatiques sanguins uniformes. Affinité élevée envers les récepteurs D2, 5HT2A, alpha1- et alpha2-adrénergiques.

Question Quiz Un jeune homme prend rispéridone 3mg HS. Il vous décrit le phénomène suivant: avant de s’endormir, il en a pour une heure à bouger ses jambes dans son lit, à se sentir fébrile et craint d’être étourdi s’il devait se relever. Il a tenté de prendre sa médication le matin mais il s’endort trop. Croyez-vous que palipéridone pourrait le rendre plus confortable?

Question Quiz Quels conseils devraient accompagner la prescription de palipéridone chez ce jeune homme?

Courbes d’occupation des récepteurs D2 dérivées à l’état d’équilibre [Y axis] Occupation des récepteurs D2 striataux (%) [X axis] Durée (heures) Palipéridone LP à 3 mg/jour Palipéridone LP à 9 mg/jour Karlsson P et al., affiche

Fluctuation d’occupation des récepteurs D2 avec une administration répétée simulée LI à 3 mg/jour : fluctuation = 64 – 83 % LP à 6 mg/jour : fluctuation = 75 – 78 % [Y axis] Occupation des récepteurs D2 striataux (%) [X axis] Durée (heures) Palipéridone LI à 3 mg/jour Palipéridone LP à 6 mg/jour Karlsson P et al., affiche

Palipéridone LP : Mécanisme OROS® Laser-drilled… = Orifice de libération creusé par laser Drug compartment = Compartiment médicamenteux Push compartment = Compartiment de diffusion Water = Eau Water-dispersible… = Couche colorée hydrodispersible Lubricating subcoat = Sous-couche lubrifiante Rate-controlling… = Membrane semi-perméable contrôlant le débit

Affinité de liaison – Sommaire La palipéridone LP à 3-9 mg/jour atteint 65 à 80 % d’occupation des récepteurs D2 chez les adultes. La variabilité d’occupation des récepteurs D2 est significativement moindre avec la palipéridone LP qu’avec la palipéridone LI. Créée par le Dr Ric Procyshyn

Sommaire des essais sur la schizophrénie Étude n Durée (sem.) Posologie (mg/jour) Kane et al. 628 6 Fixe : 6, 9, 12 Marder et al. 444 Fixe : 6, 12 Davidson et al. 605 Fixe : 3, 9, 15 Meltzer et al. (données regroupées de 3 études contrôlées par placebo) 1 326 Fixe : 3, 6, 9, 12, 15 Tzimos et al. (sujets âgés atteints de schizophrénie) 114 Flexible : 3-12 Kramer et al. (prévention des rechutes) 205 40 Flexible : 3-15 Eerdekens et al. (données regroupées de 3 études de prolongation ouvertes) 1 083 52 Comme vous pouvez le voir, dans le cas de la schizophrénie, nous disposons d’un important projet de développement clinique, y compris trois études aiguës contrôlées par placebo qui ont ensuite été regroupées, d’une étude menée auprès de patients âgés atteints de schizophrénie ainsi que d’études sur la prévention des rechutes. Kane et al. Schizophr Res 2007; Marder et al. APA 2006, Davidson et al. APA 2006; Meltzer et al. ICOSR 2007. Tzimos et al. ICOSR 2007; Kramer et al. J Clin Psychopharmacol 2007; Eerdekens et al. ICOSR 2007.

Méthodologie des études d’homologation Jour –7 Jour 1 Jour 14 Hospitalisation obligatoire Sélection SCH-303 : Pali à 6 mg, 9 mg, 12 mg ou placebo Tous : olanzapine à 10 mg (pour la sensibilité de l’examen) Période de traitement de six semaines à double insu Randomisation Jour 43 SCH-304 : Pali à 6 mg, 12 mg ou placebo SCH-305 : Pali à 3 mg, 9 mg, 15 mg ou placebo Les patients admis présentaient un épisode aigu de schizophrénie. Critère d’évaluation principal de l’efficacité : variation par rapport au début du critère du score total PANSS. Trois études, de méthodologie similaire et dont la posologie était variable ont été menées, aux États-Unis, en Europe, en Asie et en Inde. L’objectif de ces études était d’évaluer l’efficacité, la tolérabilité, l’innocuité et l’effet de doses fixes d’INVEGA sur la performance personnelle et sociale de patients atteints de schizophrénie. Méthodologie Étude de six semaines, avec répartition aléatoire, à double insu, contrôlée par placebo et par un traitement actif, à doses fixes. Témoin actif utilisé pour mesurer la sensibilité des examens. Principal critère d’évaluation de l’efficacité : score PANSS total (scores totaux PANSS initiaux : 70-120) Paramètres secondaires de l’efficacité : score PSP (performance personnelle et sociale) Innocuité : effets indésirables liés au traitement, analyses de laboratoire, ECG, échelles d’évaluation des effets liés au SEP. L’olanzapine a été utilisée uniquement pour confirmer la sensibilité des examens, comme cela a déjà été décrit. La palipéridone LP a été administrée le matin, sans égard à la prise des repas. Pourcentage et durée (en jours) d’utilisation de médicaments de sauvetage (principalement de lorazépam) utilisés pendant la période à double insu : Palipéridone LP à 6 mg 63 % et 10,5 jours Palipéridone LP à 9 mg 66 % et 10,3 jours Palipéridone LP à 12 mg 66 % et 11,2 jours Placebo 72 % et 11,6 jours Olanzapine à 10 mg 64 % et 12,2 jours Références : 1. J. Kane et al. Schizophrenia Research (2006), doi:10.1016/jschres. 2006.09.012. 2. Marder S, Kramer M, Ford L, et al. 44e réunion annuelle de l’American College of Neuropsychopharmacology; du 11 au 15 décembre 2005; Waikoloa, Hawaii. 3. Davidson M, Emsley R, Kramer M, et al. Présenté au congrès annuel de l’American Psychiatric Association (APA), du 20 au 25 mai 2006, Toronto, Canada.

Sommaire sur l’efficacité Dans tous les essais d’homologation, la palipéridone à libération prolongée était supérieure au placebo d’après l’échelle PANSS (p ≤ 0,006) pour toutes les doses testées. L’intervalle posologique efficace au Canada sera de 3 à 12 mg une fois par jour. La palipéridone LP était supérieure au placebo d’après l’échelle (PSP) de performance personnelle et sociale, quelles que soient les doses. Dans les trois études, INVEGA a significativement amélioré les symptômes de la schizophrénie par rapport au placebo (p ≤ 0,01). Ces améliorations ont été observées à toutes les doses (de 3 à 12 mg une fois par jour), y compris avec INVEGA à 6 mg, comme cela a été démontré par une réduction du score PANSS total pendant les 6 semaines de l’étude. Recommandé comme traitement d’entretien à raison de la dose efficace minimale (3 mg étant la dose d’entretien efficace).

Taux d’abandons liés aux effets indésirables 45 35 25 15 10 5 % de patients Placebo Palipéridone LP n = 355 n = 127 3 mg n = 235 6 mg n = 246 9 mg n = 242 12 mg 5 % 6 % 2 % 4 % Dans l’ensemble, dans l’analyse regroupée des 3 essais contrôlés par placebo, de 6 semaines, à dose fixe, on n’a observé aucune différence quant à l’incidence des taux d’abandon liés à des manifestations indésirables entre la palipéridone LP (5 %) et le placebo (5 %). Études regroupées, n = 1 682 Meltzer H, et al. Int J Neuropsychopharmacol 2006;9(Suppl 1):S225.

Incidence des effets indésirables survenant chez ≥ 5 % des patients, n (%) EI Placebo n = 355 3 mg n = 127 6 mg n = 235 9 mg n = 246 12 mg n = 242 15 mg n = 113 Céphalées 42 (12) 14 (11) 29 (12) 34 (14) 35 (14) 20 (18) Akathisie 14 (4) 5 (4) 7 (3) 20 (8) 23 (10) 11 (10) SEP 8 (2) 6 (5) 5 (2) 17 (7) 18 (7) 9 (8) Somnolence 12 (3) 8 (3) 11 (5) 7 (6) Étourdissements 11 (4) 12 (5) Sédation 13 (4) 1 (1) 15 (6) 2 (2) Insomnie 51 (14) 26 (11) 14 (12) Anxiété 29 (8) 12 (9) 16 (7) 14 (6) Agitation 28 (8) 13 (5) 3 (3) Troubles psychotiques 16 (5) 6 (3) 4 (2) 4 (4) Nausées 19 (5) 8 (6) 9 (4) 10 (4) Vomissements 17 (5) 8 (7) Constipation 20 (6) Dyspepsie 3 (2) Il s’agit d’une liste des effets indésirables (EI) observés dans les études regroupées de six semaines. Le tableau est chargé, et pour simplifier les résultats, vous pouvez regarder les pourcentages d’effets indésirables de chaque dose; vous remarquerez que dans l’ensemble, les pourcentages sont similaires. Meltzer et al. ICOSR 2007. 85% des patients reçoivent 3 – 6 mg* * * US prescription data on file

Incidence des effets indésirables cardiaques survenant chez ≥ 5 % des patients, n (%) Groupes sous palipéridone LP Placebo n = 355 3 mg n = 127 6 mg n = 235 9 mg n = 246 12 mg n = 242 15 mg n = 113 Tachycardie 10 (3) 3 (2) 17 (7) 18 (7) 2 (2) Tachycardie sinusale 15 (4) 11 (9) 9 (4) 10 (4) 8 (7) Allongement de l’intervalle Q-Tc 9 (3) 4 (3) 7 (3) 12 (5) 4 (4) – Aucune différence pertinente sur le plan clinique entre les proportions de prolongation de l’espace Q-Tc des groupes sous palipéridone et celles des groupes sous placebo (1,6 % vs 1,4 %). Kane – Aucun patient n’a présenté d’augmentation de l’espace Q-Tc (> 450 msec chez les hommes; > 470 msec chez les femmes). Aucune différence pertinente sur le plan clinique entre les proportions de prolongation de l’espace Q-Tc des groupes sous palipéridone et celles des groupes sous placebo (1,6 % vs 1,4 %). Meltzer et al. ICOSR 2007.

Effets indésirables possiblement liés à la prolactine Des effets possiblement liées à la prolactine ont été rapportées : chez 1 ou 2 % des patients ayant pris le placebo et la palipéridone LP à 3-12 mg/jour; chez 4 % de ceux ayant pris la palipéridone LP à 15 mg/jour. Ces données proviennent de rapports spontanés d’effets indésirables. Le nombre de rapports d’effets secondaires possiblement liés à la prolactine était faible dans le groupe sous placebo, ainsi que dans les groupes sous palipéridone à 3-12 mg. Meltzer et al. ICOSR 2007.

Palipéridone Traitement de la schizophrénie Technologie OROS Indication reconnue Efficacité démontrée Sécurité accrue ↓ potentiel d’interactions Ajustement non requis en fct de la clairance hépatique Technologie OROS Confort accru Demande d’inscription sur liste RAMQ en cours Décision à venir en juin 2008