MANIFESTATIONS SYSTEMIQUES DES GAMMAPATHIES MONOCLONALES Pr. B. GROSBOIS Service de Médecine Interne - Hôpital Sud - CHU Rennes

MANIFESTATIONS SYSTEMIQUES DES GAMMAPATHIES MONOCLONALES NEUROLOGIQUES CUTANEES RHUMATOLOGIQUES HEMATOLOGIQUES ENDOCRINIENNES RENALES…

MANIFESTATIONS SYSTEMIQUES DES GAMMAPATHIES MONOCLONALES PHYSIOPATHOLOGIE Activité Anticorps Propriétés physico chimiques Hyperviscosité Dépôts anormaux Envahissement Sécrétion de cytokines

MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES NEUROPATHIES PERIPHERIQUES FREQUENCE DES GM AU COURS DES NEUROPATHIES PERIPHERIQUES « ISOLEES » 10 % des cas ; Ig M+++ FREQUENCE NEUROPATHIES PERIPHERIQUES AU COURS DES GM 1 à 36 % (clinique vs Electrique) Ig M > IgG ou Ig A

NEUROPATHIES PERIPHERIQUES ET GAMMAPATHIES NOSOLOGIE Amylose Vascularite (Cryoglobulinémie) Infiltration neurologique spécifique NEUROPATHIE DEMYELINISANTE PÉRIPHÉRIQUE (NDP) Ig M Ig G ou Ig A CANOMAD POEMS

NDP à Ig M Neuropathie à prédominance sensitive CLINIQUE Neuropathie à prédominance sensitive Lentement progressive, symétrique, distale A taxie Tremblements

NDP à Ig M  VCN Sensitive > motrice ELECTROPHYSIOLOGIE  VCN Sensitive > motrice  disproportionnée de latence distale motrice Atteinte sévère des nerfs péroniers Absence de potentiel sural IMMUNOLOGIE 50 % + anti MAG titre élevé Autre anticorps : anti gangliosides GQ1b, GM1, anti sulfatide

NDP à Ig M Echanges plasmatiques Ig IV Corticoïdes Chimiothérapie : TRAITEMENT Echanges plasmatiques Ig IV Corticoïdes Chimiothérapie : Alkylants : CHL, CYPM, AZATHIOPRINE Analogues des purines : Fludarabine Interferon α Anticorps anti CD 20

NDP à Ig M Une étude randomisée (21 Ig M) (Dyck 1991) ECHANGES PLASMATIQUES Une étude randomisée (21 Ig M) (Dyck 1991) Pas d’efficacité Six études ouvertes Efficacité dans 22 cas / 46 Durée 8 à 36 mois CHL vs CHL + EP (Oksenhendler 1995) Pas de différence

NDP à Ig M Ig IV 2 études randomisées Ig IV vs PCB 6 études ouvertes Dalakas (1996) 11 patients Amélioration à 3 mois : 3 Ig IV vs 0 PCB Comi (2002) 22 patients Cross Over Ig IV PCB Amélioration 10 4 Stabilité 11 14 Aggravation 1 4 6 études ouvertes Amélioration transitoire 22 / 50

NDP à Ig M IFN Etude randomisée ouverte Ig IV vs IFN (Mariette 1997) Amélioration sensitive à 6 semaines Ig IV 1 / 10 , IFN 8 / 10 Etude randomisée double aveugle IFN vs PCB (Mariette 2000) Pas de différence

NDP à Ig M ANTI – CD 20 Revue de 16 études ouvertes (Zivkovic 2006) Injection hebdomadaire 375 mg/m2 X 4 58 patients dont 36 anti MAG 44 améliorations Etude contrôlée en cours

NDP à Ig M EN PRATIQUE HÉMOPATHIE MALIGNE QUAND TRAITER ? Si atteinte sensitive invalidante Si atteinte motrice COMMENT TRAITER ? MGUS 1ère ligne : EP ou Ig IV si efficace : Traitement d’entretien 2ème ligne : ANTI – CD 20 HÉMOPATHIE MALIGNE Eventuellement Association avec chimiothérapie

NDP à Ig G ou Ig A Atteinte motrice et sensitive Proximale et distale Plus rapidement progressive que NDP à IgM Pas d’anticorps spécifiques ≠ Polyradiculonévrite demyelinisante chronique associée à MGUS

NDP à Ig G ou Ig A TRAITEMENT 18 EP vs PCB (Dick 1991) Amélioration clinique et électrophysiologique 20 Ig IV (Gorson 2002) 8 améliorations Immunothérapie (Nobile-Orazio 2002) 67 Ig G : 54 réponse (81 %) 13 Ig A : 7 réponses (54 %)

CANOMAD CAN = Neuropathie ataxique chronique O = Ophtamoplegie M = Gammapathie Monoclonale Ig M A = Agglutinines froides D = Anticorps anti disialoganglioside (anti GD 1b / GQ1b)

POEMS P O E M S : Polyneuropathie : Organomegalie : Endocrinopathie : Composant Monoclonal : Signes cutanés

CRITERES DIAGNOSTIQUES POEMS CRITERES DIAGNOSTIQUES Majeurs : Neuropathie périphérique Prolifération plasmocytaire monoclonale Mineurs : Lésions osseuses condensantes Maladie de Castleman Organomégalie: Splénomégalie, Hépatomégalie, Adénopathie

CRITERES DIAGNOSTIQUES POEMS CRITERES DIAGNOSTIQUES Mineurs : - Œdèmes, Pleurésie, Ascite - Endocrinopathie : Diabète, Hypothyroïdie, Insuffisance gonadique - Signes cutanés : Hyperpigmentation, hypertrichose - Œdème papillaire Dg : 2 critères majeurs + au moins 1 critère mineur

POEMS AUTRES SYMPTÔMES - Amaigrissement, Fièvre - Hippocratisme digital, Hyperhidrose - Hyperplaquettose, Polyglobulie - HTAP - Cardiomyopathie - Accidents thrombotiques - Sd restrictif pulmonaire

POEMS PATHOGENIE Pas de rôle démontré du composant monoclonal HHV 8 λ dans 95 % des cas HHV 8 78 % POEMS + Castleman 22 % POEMS ss Castleman Cytokines TNF, IL1, IL6 VEGF ++ = Organomegalie, Œdème, signes cutanés TIMP

POEMS 16 AUTOGREFFES (3 MEL 140, 13 MEL 200) - Age median 51 ans, Traitement préalable : 3 (0-7) - 16 Neuropathies (8 sévères) - 13 Organomégalies - 14 Endocrinopathies - Morbidité : 1 FA, 5 insuffisances respiratoires - Mortalité : 1 décès à 115 j.

POEMS REPONSE AU TRAITEMENT Neuropathie 87 % subjective, 36 % EMG, 25 % Autonomie Hématologique 56 % Organomégalie 82 % Oedèmes 79 % Cutanée 54 % Endocrinopathie 23 %

POEMS NOUVELLE MOLECULES Thalidomide Bortezomib(Velcade) Toxicité neurologique Augmentation oedèmes Bortezomib(Velcade) Lenalidomide(Revlimid) Bevacizumab(Avastin) Anti-VEGF Badros,Jaccard

SPECTRE DES MANIFESTATIONS DERMATOLOGIQUES DES GAMMAPATHIES PURPURA VASCULAIRE DERMATOSES NEUTROPHILIQUES DERMATOSES DE SURCHARGE URTICAIRE OEDEMES

DERMATOSES NEUTROPHILIQUE PYODERMA GANGRENOSUM Lymphome Malin ?

Abcés Aseptiques de la rate

DERMATOSES NEUTROPHILIQUES ERYTHEMA ELEVATUM DIUTINUM +++ SYNDROME DE SWEET + PUSTULOSE SOUS CORNEE +

DERMATOSES DE SURCHARGE Mucinose papuleuse Lichen Myxoedemateux Scleromyxoedème GM Ig G λ 90 %

DERMATOSES DE SURCHARGE XANTHOMATOSES XANTHOMATOSES PLANES NORMOLIPEMIQUES GM Ig G Activité antilipoprotéine

DERMATOSES DE SURCHARGE XANTHOMATOSES XANTHOGRANULOMATOSE NECROBIOTIQUE GM Ig G 70 %

URTICAIRE CHRONIQUE GAMMAPATHIE IgM SYNDROME DE SCHNITZLER Lésions os condensation Fiévre Hépato-splénomégalie Arthralgies… SYNDROME DE SCHNITZLER

OEDEMES OEDEME ANGIO-NEUROTIQUE ACQUIS - Oedèmes récidivants sous-cutanés et muqueux - Accès 1 à 3 jours - Inhibiteur C1 Estérase - Type 2 GM IgG, A, M - Auto Anticorps anti C1 INH mêmes isotypes de la chaîne légère que GM

OEDEMES SYNDROME D’HYPERPERMEABILITE CAPILLAIRE PAROXYSTIQUE Oedèmes diffus, prise de poids, chute tensionnelle Ht, Albumine Risque vital GM # 100 %, Ig G Kappa +++

AESOP A: Adenopathy and E: Extensive S: Skin patch O: Overlying P: Plasmocytoma Lésion erythématoviolacée située au-dessus d’un plasmocytome solitaire osseux avec adénopathies régionales +/- POEMS Lien avec sécrétion VEGF ou HIF-1 Lipsker,Medicine,2003

TRAITEMENT SPECIFIQUE SYNDROME DE SCHNITZLER Alkylants inefficaces Thalidomide,IFN à confirmer OANA ET LYMPHOMES Splénectomie Chimiothérapie AUTRES CAS Décevants

TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE IG IV HAUTES DOSES Scleromyxoedeme Fuite capillaire:Prévention des rechutes ECHANGES PLASMATIQUES Globalement peu efficaces

TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE XANTHOMATOSES Hypolipémiants inefficaces Xgie contre-indiquée SYNDROME DE SCHNITZLER AINS,Colchicine,Disulone OANA Danatrol

CONCLUSION Lien physiopathologique certain entre gammapathies et manifestations systémiques Parfois révélatrices Surveillance prolongée en cas de MGUS 176 NP+MGUS: transformation maligne(2,7 %/an) Traitement souvent difficile