Fièvres récurrentes génétiques Gilles Grateau Service de médecine interne Centre de référence des amyloses d’origine inflammatoire et de la fièvre méditerranéenne familiale Hôpital Tenon Paris

Mc Dermott E, 1997 Hull K, 2002

CAPS CINCA FCAS

HIDS Drenth JP

Protéines impliquées dans les fièvres génétiques Pyrine FMF Spry Nucleotide-binding Oligomerization Domain Leucine-Rich Repeats MWS FCU CINCA NALP3/PYPAF1/Cryopyrine Pyrine mévalonate kinase TRAPS HIDS

Diagnostic clinique/génétique

Diagnostic clinique/génétique Simon A, 2005

La maladie est-elle continue ou discontinue ?

Continu/discontinu Acétoacétyl-CoA Acétyl-CoA HMG CoA HMG CoA réductase Mévalonate Mévalonate kinase 5-Phosphomévalonate Cholestérol

activité de la MVK mévalonaturie Continu/discontinu activité de la MVK mévalonaturie normale 100% nulle HIDS 10% élevée au cours des accès acidurie <1% élevée en mévalonique permanence

Continu/discontinu L’élévation de la température corporelle diminue l’activité de la mévalonate kinase Frenkel J, 2002

Continu/discontinu Il existe une inflammation infraclinique au cours de la FMF Lachmann, HJ 2006

Maladies auto-inflammatoires _ Définition Maladie génétique où il existe une inflammation spontanée, en l’absence de signes d’auto-immunité Maladie génétique de l’immunité innée Fièvres récurrentes héréditaires Syndrome de Blau Syndrome PAPA Syndrome de Majeed

Le diagnostic est- il clinique ou génétique ?

Fièvres récurrentes héréditaires FMF TRAPS HIDS MWS/FCAS/CINCA Transmission AR AD AD AR Durée accès <3j >7j 3-7j variable Signes abdo. + + + - Signes artic. + + + + Signes thora. + + + - Signes cutanés <5% 70% >90% urticaire pseudo variés érysipèle adénopathies surdité/froid oedème /papillite orbitaire Amylose + + + +

Fièvre méditerranéenne familiale Benchetrit E

TRAPS Mc Dermott E, 1997 Hull K, 2002

Fièvres récurrentes génétiques Gilles Grateau Service de médecine interne Centre de référence des amyloses d’origine inflammatoire et de la fièvre méditerranéenne familiale Hôpital Tenon Paris

Maladies auto-inflammatoires _ Définition Maladie génétique où il existe une inflammation spontanée, en l’absence de signes d’auto-immunité Maladie génétique de l’immunité innée Fièvres récurrentes héréditaires Syndrome de Blau Syndrome PAPA Syndrome de Majeed

Cette inflammation existe aussi chez les porteurs Lachmann, HJ 2006

L’inflammation est-elle protectrice ou toxique ?

Drépanocytose La drépanocytose est une maladie récessive mortelle à l’état homozygote Pourquoi l’allèle muté n’est il pas éliminé par sélection naturelle? Parce qu’à l’état hétérozygote cet allèle confère un avantage/sujet sain

Paludisme et drépanocytose

Paludisme et trait drépanocytaire

Cattan, D 2005

De quoi protège l’hétérozygotie pour une mutation du gène MEFV? Goats, germs, and fever: Are the pyrin mutations responsible for familial Mediterranean fever protective against Brucellosis? John J. Ross Harvard Medical School, MA 02115, USA Medical Hypotheses, 2006

Inflammasome NALP3/cryopyrine/PYPAF1 PYD NOD LRR PYD CARD ASC p20 p10 CARD p20 p10 p20 p10 pro-caspase-1 (p45) caspase-1 + Pro- IL-1b IL-1b p35 p17 IL-1b Inflammasome NALP3/cryopyrine/PYPAF1