Amylose AL JP Fermand Service d’Immuno-Hématologie Hôpital Saint Louis, Paris

Amylose AL Dépôts inter-cellulaires de substance amyloïdienne formée à partir de chaînes légères (exceptionnellement de chaînes lourdes) d ’immunoglobuline

Amylose AL primitive population monoclonale de cellules de la lignée B Non symptomatique en elle-même MGUS (gammapathie monoclonale de signification indéterminée) ou Myélome stade I chaîne légère 2 à 4 fois + souvent  /  Gravité liée à la progression des dépôts amyloïdes dans les différents tissus Localisations préférentielles selon les gênes V du clone

Amylose AL et myélome Continuum entre amylose primitive et myélome avéré avec amylose: plus le pouvoir amyloïdogène de l’Ig monoclonale est important plus la maladie est rapidement symptomatique fréquence de l’amylose dans le myélome: * recherche systématique avant autogreffe pour myélome positive: 32 / 80 (Leukemia Lymphoma 97) rarement symptomatique * survie et EFS identiques avec et sans

Amylose AL : épidémiologie (# 500 cas par an en France)

Quand évoquer le diagnostic? Parfois faciles : purpura + ou - étendu macroglossie Ig monoclonale connue associée à un syndrome néphrotique une neuropathie un syndrome du canal carpien une cardiopathie hypertrophique

Quand évoquer le diagnostic ? Clinique souvent peu spécifique : asthénie amaigrissement dyspnée œdèmes dégout alimentaire saignements digestifs paresthésies hépatomégalie isolée Recherche d ’une immunoglobuline monoclonale +++

Amylose AL : clinique Atteinte cardiaque : 40 % au diagnostic symptomatique: 20% facteur pronostic majeur

Amylose AL: atteinte cardiaque infiltration progressive du myocarde cardiopathie hypertrophique septum Cœur normal amylose cardiaque

Amylose cardiaque : diagnostic Examen le plus utile : échographie cardiaque anormale au diagnostic # 40% des cas aspect brillant, granité du myocarde épaississement des parois, en particulier septum interventriculaire réduction de la taille de la chambre du ventricule gauche réduction de la fraction d ’éjection du VG à un stade avancé Epaisseur du septum (>15 mm) et fraction d ’éjection : facteurs pronostics +++

Amylose cardiaque : diagnostic Dosages troponine

Amylose cardiaque : diagnostic Dosages Pro-BNP

Amylose : atteinte rénale = néphropathie glomérulaire protéinurie composée essentiellement d ’albumine sans hématurie Syndrome néphrotique souvent inaugural insuffisance rénale progressive avec protéinurie longtemps persistante reins de taille normale même si insuffisance rénale terminale Diagnostic: histologie rénale

Amylose : atteinte neurologique Syndrome du canal carpien Neuropathie périphérique : # 20 % des cas polyneuropathie sensorielle douloureuse puis motrice (symptomatologie peu spécifique, # neuropathie diabétique) Neuropathie autonome : hypotension orthostatique perte de la sudation troubles gastro-intestinaux dysfonctionnement vésical impuissance

Amylose : atteinte digestive Peut toucher l ’ensemble du tractus digestif macroglossie dégout alimentaire malabsorption perforations hémorragies obstruction intestinale Amylose hépatique habituellement: hépatomégalie ± cholestase anictérique plus rare: forme avec ictère, rapidement évolutive, grave (médiane de survie: 3 mois)

Amylose splénique Hyposplénisme (corps de jolly) Amylose pulmonaire quelquefois nodulaire isolée interstitielle souvent associée à une atteinte cardiaque Amylose cutanée Amylose ostéo-articulaire polyarthrite symétrique proche de la PR PPR avec claudication mâchoire Amylose : anomalie de l ’hémostase Déficit en facteur X

Amylose AL: diagnostic Histologie d ’un tissu atteint biopsie d ’organe symptomatique (rein, cœur, nerf) presque toujours positif mais souvent non indispensable biopsies non invasives souvent suffisantes 90% biopsies positives (Gertz 99)

Amylose AL: diagnostic Objectiver l ’amylose : rouge congo Typer l ’amylose : Wright : résistance au permanganate, différencie l ’amylose AA des autres Immunochimie sur fragments congelés avec Ac anti-chaînes légères

Amylose AL : diagnostic recherche d ’une Ig monoclonale dans le sang et les urines EP IEP IF Sang + urines Sang MGUS fréquentes après 60 ans

Dosage des CL sériques et Amylose AL Ig entière / CL monoclonale sérique et/ou urinaire décelable - par électrophorèse (EP) < 50% - par immunofixation (IEF) # 80-90% = sensibilité et potentiel quantitatif insuffisants des méthodes habituelles pour diagnostic et évaluation de la réponse au traitement Dosage des CL libres sériques - détection d’une CL libre monoclonale: 98% - diminution sous traitement corrélée à l’évolution = méthode de référence pour diagnostic et suivi des amyloses AL

en fonction des organes Amylose AL : survie en fonction des organes atteints survie globale Mayo clinic (n=870)

Amylose AL: pronostic réponse immunochimique = réponses cliniques et survie

Amylose AL: quels traitements? maladie grave, hétérogène évaluation difficile de l’efficacité des traitements 1) traiter les conséquences des dépôts 2) éliminer les dépôts existants 3) supprimer la production des chaînes légères amyloïdogènes

Amylose AL = traitement symptomatique 1) traiter les conséquences des dépôts = traitement symptomatique syndrome néphrotique et insuffisance rénale manifestations cardiovasculaires manifestations gastro-intestinales neuropathie Intérêt de l’EPO-R (anémie, oxygénation tissulaire, volémie efficace)

Amylose cardiaque : traitement Difficile interdits inhibiteurs calciques B-bloquants ?? à utiliser avec prudence ++ digitaliques Diurétiques ++++, souvent à fortes doses Cordarone défibrillateurs implantables ? Transplantation ?

Amylose AL: quels traitements? maladie grave, hétérogène évaluation difficile de l’efficacité des traitements 1) traiter les conséquences des dépôts 2) éliminer les dépôts existants 3) supprimer la production des chaînes légères amyloïdogènes

Amylose AL 2) Traitements visant à éliminer les dépôts - DMSO, colchicine - I-Dox : anthracycline interagissant avec les dépôts amyloïdes action sur les constituants non fibrillaires de la substance amyloïde: élimination du sérum de la substance P: CPHPC interaction avec les glycosaminoglycans: Fibrillex (amylose AA)

2) Traitements visant à éliminer les dépôts éliminer la substance amyloïde en provoquant sa phagocytose Ac monoclonaux murins anti chaînes légères humaines reconnaissant un épitope conformationnel de l ’amylose (11-1F4) J4 J7 (Solomon Am. J. Path. 2000) Souris traitées souris contrôles

Amylose AL: quels traitements? maladie grave, hétérogène évaluation difficile de l’efficacité des traitements 1) traiter les conséquences des dépôts 2) éliminer les dépôts existants 3) supprimer la production des chaînes légères amyloïdogènes

3) Traitements visant à supprimer la production des chaînes légères amyloïdogènes = traitement de la prolifération clonale, le plus souvent plasmocytaire, produisant l’Ig amyloïdogène MP (melphalan-prednisone P.O.) : 2 études randomisées MP + colchicine vs colchicine seule (Am J Med 96, n=100) MP + colchicine vs MP vs colchicine seule (N Eng J Med 97, n= 220)

Amylose AL : chimiothérapie classique Colchicine = inefficace Avec MP: - réponse objective < 30% - lente (6 mois à 1 an) Si atteinte cardiaque, médiane de survie < 6 mois (Kyle, NEJM 97)

Amylose AL : chimiothérapie « classique » En dehors MP - Dexaméthasone - Polychimiothérapie alkylants (VBMCP), vincristine, adriamycine et Dexaméthasone (VAD) Melphalan – Dexaméthasone - Nouvelles drogues Thalidomide CC-5013 (Lénalidomide ou Revlimid) PS341 (Bortezomib ou Velcade)

Amyloidosis AL : Traitement intensif Chimiothérapie à fortes doses * faisable avec autogreffe de cellules souches hématopoiétiques * efficace Mais malades sélectionnés taux de mortalité élevé

Amylose AL: traitement intensif et autogreffe prélèvement des cellules souches par cytaphérèses autogreffe G G G G G Injections SC de G-CSF (± chimiothérapie) Traitement intensif (Melphalan 100 à 200 mg/m2)

Amylose AL: traitement intensif et autogreffe G-CSF quelquefois mal toléré cytaphérèses dangereuses si atteinte cardiaque, éviter les hypovolémies, débuter avec un petit débit, plutôt dans un service de soins intensifs, éliminer le DMSO avant réinjection Durant l’aplasie post-greffe: hémorragies digestives fréquentes et graves protecteur gastrique systématique et maintenir les plaquettes > 50000 risque +++ d ’insuffisance rénale: pas de drogue néphrotoxique, faible tolérance à la baisse de la perfusion rénale attention aux surcharges si atteinte cardiaque ou syndrome néphrotique

Amylose AL : traitement intensif (HDT) et autogreffe Boston 1994-2002 (Ann. Int. Med. 01/2004) n=701 = jugés trop à risque 307 (insuff. cardiaque décompensée, ATCD d’arythmie ou de syncope, hypoTA, épanchements récidivants) secondairement « exclus » (aggravation, refus) 82 prélèvement de cellules souches 312 (45%) * sans HDT (échec mobilisation, décès (n=13)) 35 * avec HDT 277 (40%) - décès avant J100 36 (13%) autogreffés RC = 26%, médiane de survie 4.6 ans

Amylose AL : traitement intensif (HDT) et autogreffe (Mayo Clinic, Blood 2004) entre 1983 et 1997, malades avec amylose AL traités par chimiothérapie classique (MP), n= 1288 Traitement intensif possible selon Boston age < 70 ans septum < 15 mm fraction d’éjection > 55 % créatininémie < 20 mg/L Ph alcalines < 3X n = 234 Survie médiane = 45.6 mois recevoir un traitement intensif est un facteur de bon pronostic

Melphalan 200 mg/m2 IV Amylose AL: étude randomisée traitement intensif vs traitement classique Groupe myélome-autogreffe (MAG) et intergroupe Français du myélome (IFM) 18 à 70 ans, amylose AL histologiquement prouvée, sans myélome symptomatique, non préalablement traitée Prélèvement de cellules souches sous G-CSF Melphalan 200 mg/m2 IV + autogreffe (140 mg/m2 si âge > 65 ou insuf. card., rénale or hép.) Melphalan P.O. 10 mg/m2/jr + Dex 40 mg/jr 4 jours par mois 18 mois maximum

Amylose AL: traitement classique / traitement intensif n=100, M-Dex : 50, HDM + ASCT : 50 âge med.: 58 ans (40-69) > 65, n=19 temps médian entre le diagnostic et la randomisation : 48 jours nombre d’organes atteints (médiane) : 2 (1-5) M-Dex Auto Total coeur 23 23 46 rein 34 35 69 foie 10 18 30 Nerfs 4 6 10 ,2 ,4 ,6 ,8 1 10 20 30 40 50 60 70 80 Mois P<0.05 Survie 1 vs > 1 organe atteint

faisabilité et toxicité Amylose AL: traitement classique / traitement intensif faisabilité et toxicité traitement intensif : Auto faite : 37 pts/50 (27 : M200, 10 M140) Auto non faite : 13 pts, 10 décès, 4 sous Gcsf TRM (décès avant J100) 24% (9 pts) M-Dex : nombre de cure médian : 12 (0 à 25) TRM : 1 décès trouble du rythme J3 dex

Réponses Amylose AL: traitement classique / traitement intensif CR PR FLC response (n = 35) Conventional response Combined response M-Dex (n = 20) ASCT (n = 15) M-Dex (n = 35) ASCT (n = 22) M-Dex (n = 39) ASCT (n = 27) CR 10 10 12 9 12 13 PR 5 3 12 5 15 6 Total response 15 (75%) 13 (87%) 24 (68%) 14 (64%) 27 (69%) 19 (70%)

Amylose AL: traitement classique / traitement intensif survie globale Suivi median 3 ans 1 ,8 ,6 Survie Cum. ,4 ,2 10 20 30 40 50 60 70 80 Temps Médiane survie 48,5 mois

survie suivant traitement Amylose AL: traitement classique / traitement intensif survie suivant traitement En intention de traiter Chi-2 DDL P 3,906 1 0,0481 1 56 mois ,8 M-Dex (20 décès) ,6 Survie Cum. ,4 22 mois Auto ,2 (31 décès) 10 20 30 40 50 60 70 80 Temps

Avec (n=40) ou sans (n=60) critères de gravité Amylose AL: traitement classique / traitement intensif Avec (n=40) ou sans (n=60) critères de gravité Risque présumé faible = septum < 15 mm , fraction d’éjection > 55 % créatininémie < 20 mg/L, bilirubine < 20 mg/L 100 low risk p = 0.13 M-Dex HDM high risk p = 0.97 M-Dex HDM 80 60 Overall survival % 40 20 10 20 30 40 50 60 70 Months

Amylose AL: traitement classique / traitement intensif Landmark analysis vivants à 6 mois ayant reçu -soit l ’auto (n = 29) -soit 3 M-Dex (n = 37) ,2 ,4 ,6 ,8 1 Survie Cum. 10 20 30 40 50 60 70 80 Temps Auto M-Dex Chi-2 DDL P Logrank (Mantel-Cox) 0,587 1 0,4436 Breslow-Gehan-Wilcoxon 0,822 1 0,3646 Tarone-Ware 0,805 1 0,3697 Peto-Peto-Wilcoxon 0,692 1 0,4055 Harrington-Fleming (rho = 0,5) 0,633 1 0,4263

Traitement de l’amylose AL: Conclusions * Melphalan-Dexaméthasone = traitement de référence * Traitement intensif - en l’absence de réponse rapide au M-Dex (dosage des chaînes légères libres +++) - surtout si haut risque? (Valeur pronostique des taux sériques de BNP, troponine ± NTPro-BNP) - en centre spécialisé * Place des «nouvelles» drogues? - Thal + M-Dex (ou + endoxan-Dex: CTD) - Velcade, Revlimid ± Dex … * Approches innovantes pour élimination des dépôts?

Amylose cardiaque : cardiopathie restrictive, trouble de la relaxation et anomalie de remplissage Doppler : importance systole auriculaire normalisation remplissage uniquement précoce troubles du rythme et de la conduction (infiltration des faisceaux de conduction)

Amylose cardiaque : diagnostic cardiomégalie

Amylose cardiaque ECG : microvoltage aspect de pseudo-nécrose antérieure (ondes R rabotées en précordiale droite) ou inférieure (onde Q) troubles de conduction troubles du rythme Aspect le plus typique : microvoltage + pseudo nécrose antérieure Dépôts d ’amylose dans les artères coronaires : symptômes d ’ischémie myocardique Thromboses intra-cardiaques qd cardiopathie évoluée

Amylose splénique Fréquente responsable d ’hyposplénisme corps de jolly risque d ’infection risque de rupture spontanée (majorée par injection d’un facteur de croissance?)

Amylose : anomalie de l ’hémostase Fragilité capillaire par infiltration amyloïde Déficit en facteur X , 5 à 10 % des patients symptomatique si < 10 % hépatomégalie souvent associée traitement ? Splénectomie? fibrinolyse accrue

Amylose: formes localisées Synthèse locale d ’immunoglobuline avec dépôt immédiat? Amylose des paupières amylose trachéo-bronchique amyloïdome vertébral Pas d ’indication à un traitement systémique

Quand évoquer le diagnostic ? Parfois faciles: purpura + ou - étendu macroglossie Ig monoclonale connue associée à un syndrome néphrotique une neuropathie un syndrome du canl carpien une cardiopathie hypertrophique