Les Nouveaux Antibiotiques 21 juin 2008 – Luxembourg SNFMI Professeur Th. MAY

Pourquoi développer ? Supériorité microbiologique Activité sur les bactéries multirésistantes Avantage pharmacologique Fréquence des administrations Facilité d’administration Sécurité d’administration Toxicité rénale, hémato, cardio… Interactions médicamenteuses

Pour quelles situations ? Gram : résistances endémiques SAMR : 30 % GISA, VRSA : < 1 % S. pneumoniae : 50 % ERV USA : 10 à 60 % des souches France : < 1% mais épidémies (Clermont, AP-HP, Nancy) GramΘ : résistances avec foyers épidémiques E. coli et Klebsiella BLSE Acinetobacter multirésistants et Pseudomonas « toto » R

Quelle réponse des laboratoires ? Nombre de nouveaux agents antibactériens approuvés aux États-Unis (1983-2002)

1998-2008 : Quelles réponses ? Antibiotiques antigram Développement aux USA en réponse à l’ERV Synergistines : quinupristine/dalfopristine SYNERCID® Oxazolidinones : linézolide ZYVOXID® Lipopeptides : daptomycine CUBICIN® Développement en Europe en réponse au pneumoR Fluoroquinolones antipneumococciques : TAVANIC®, IZILOX® Kétolides : Telithromycine KETEK® Antibiotiques antigramΘ Penems : Ertapenem INVANZ® Glycylcyclines : Tigecycline TIGACYL®

Les streptogramines quinipristine – dalfopristine SYNERCID® 1ère streptogramine injectable Fixation sur la sous unité ribosomale 50 S Activité sur cocci G Bonne diffusion tissulaire Posologie : 8 mg/kg/8h en IV Indications Infections peau et tissus mous Pneumonie nosocomiale

Les streptogramines quinipristine – dalfopristine SYNERCID® Les problématiques actuelles Toxicité veineuse ++  voie centrale Interactions médicamenteuses Myalgies, arthralgies  Quelle place en dehors de la Réanimation ?

Oxazolidinones : Linezolide ZYVOXID® Nouvelle classe d’antibiotiques Inhibition de la synthèse protéique par action ribosomale Activité principalement antigram Bactéricide sur streptocoques (ERV) et pneumocoques (PSPD) Bactériostatique sur staphylocoques (SAMR) Administrable à la fois Par voie IV Par voie orale, biodisponibilité 100% Posologie : 600 mg x 2/j Indications (réserve hospitalière) Pneumonies nosocomiales Infections compliquées peau et tissus mous

Oxazolidinones : Linezolide ZYVOXID® Les problématiques actuelles Émergence R et gramΘ sous traitement Intérêt des associations ? Tolérance : myélotoxicité, neurotoxicité Place dans les infections osseuses Contrat Retour à l’Équilibre Financier  Prescription libre ou contrôlée dans votre établissement ?

Lipopeptides : Daptomycine CUBICIN® Une nouvelle classe d’antibiotiques Activité bactéricide sur cocci g Posologie : 4 mg/kg en 1 inj/j Indications Infections peau et tissus mous Endocardite du cœur droit sans localisation pulmonaire Bactériémie à S.aureus sur cathéter ?

Lipopeptides : Daptomycine CUBICIN® Les problématiques actuelles Inhibition par le surfactant pulmonaire Toxicité musculaire (  CPK), neuropathie Indications limitées  Le prenez-vous dans votre hôpital ?

Fluoroquinolones antipneumococciques Faille des fluoroquinolones des années 80 Activité anti-pneumococcique « modérée » Indications limitées dans les inf. respiratoires et ORL Toxicité articulaire Le développement industriel des FQ antipneumoc. Les années 90 : un « cimetière » Temafloxacine, sparfloxacine, grepafloxacine, trovafloxacine, gatifoxacine Les années 2000 : les « rescapées » Levofloxacine, moxifloxacine, gemifloxacine Mais balance bénéfice / risque – impact écologique

Fluoroquinolones antipneumococciques Levofloxacine (TAVANIC®) Moxifloxacine (IZILOX®) Activité sur SAMS Pneumocoques Entérobactéries (E. coli : 10% R) Intracellulaires et BK Fortes concentrations tissulaires et intracellulaires Administrable par voie orale et IV Posologie : Moxiflo 400 mg/j en 1 prise Levoflo 500 à 1000 mg/j en 1 à 2 prises Indications (ville + hôpital) Pneumonie Aiguë Communautaire (2ème intention ou terrain fragile) EABC (groupe 2 ou 3) Sinusite aiguë (frontale et sphénoïdale, maxillaire si échec bactério) Prostatite et pyélonéphrite (Levoflo) Infection digestive (Levoflo)

 Une classe très utile mais à épargner Fluoroquinolones antipneumococciques Levofloxacine (TAVANIC®) Moxifloxacine (IZILOX®) Les problématiques actuelles Expérience limitée des cas sévères (pas de monothérapie sur une PAC en Réanimation) Limitation des indications (enfants, otite, méningite) Tolérance Effets secondaires de classe (tendinopathies) Allongement espace QT Résistance Actuelle : < 4%, avenir ? Mutations par étapes, cibles et impacts variables (SAMR, ERV, BLSE…)  Une classe très utile mais à épargner

Kétolides : Télithromycine KETEK® Nouvelle classe dérivée des macrolides Inhibition de la synthèse protéique par action ribosomale Activité sur Pneumocoques PéniR et ErythroR Staphylocoques métiS Haemophilus Intracellulaires (Mycoplasmes, Chlamydiae, Legionella) Bonnes concentrations tissulaires et intracellulaires Administrable par voie orale Posologie : 800 mg/j en 1 seule prise Indications (ville) Pneumonie Aiguë Communautaire Exacerbation Aiguë du Bronchiteux Chronique Sinusite aiguë (angines)

Kétolides : Telithromycine KETEK® Les problématiques actuelles Activité sur pneumonie bactériémique à pneumocoques érythroR Absence de forme pédiatrique La « resensibilisation » du pneumocoque Allongement QT Hépatites aiguës  S’en servir comme d’un autre macrolide ou le mettre en réserve

Les penems : Ertapenem INVANZ® Spectre large (G, GΘ, anaérobies) sauf Entérocoque et SAMR sauf P. aeruginosa et Acinetobacter ½ vie prolongée : 1 inj/j Posologie : 1 g/j Indications Pneumonies Infections intra-abdominales Infections gynécologiques Infections du pied diabétique

Les penems : Ertapenem INVANZ® Les problématiques actuelles Indications limitées Place dans les infections urinaires à E. coli BLSE  Que faire de ce nouveau penem ?

Glycylcyclines : Tigecycline TIGACYL ® Dérivé de la minocycline, bactériostatique Inhibition de la synthèse protéique Spectre large SAMR, PSPD, VRE Entérobactéries Anaérobies et intracellulaires sauf Pseudomonas et Proteus Posologie : 100 mg puis 50 mg IV/12h Indications Infections peau et parties molles Infections abdominales

Glycylcyclines : Tigecycline TIGACYL ® Les problématiques actuelles Des études menées chez des patients peu sévères (APACHE II > 15 : 22/1000 patients) Une efficacité non validée dans les pneumopathies nosocomiales Des super infections à pyocyaniques  Le prenez-vous dans votre hôpital ? Tigécycline Imipénème PAVM tigécycline PAVM imipénème

Les « prochains » nouveaux antibiotiques Lipoglycopeptide Telavancine (Vibativ®) Dalbavancine (Exulett®) 1 injection/semaine Céphalosporine à spectre large Ceftobiprole Pénems : Doripénem (Doribax®)

Les « vieux » nouveaux antibiotiques en 2008 Colimycine sur les Pyo totoR Clindamycine sur les SAMR Fosfomycine dans les méningites Bactrim dans les infections osseuses

Conclusion Moins de pétrole et moins d’antibiotiques Avec des AMM « made in USA » Développement des résistances Bon usage des antibiotiques Avril 2008

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