FIEVRES PROLONGEES INEXPLIQUEES (FPI) LE PARADOXE D’UN DIAGNOSTIC DE PLUS EN PLUS DIFFICILE Jacques NINET Arnaud HOT

CHAPITRE I CHAPITRE II CHAPITRE III DE QUOI PARLE T-ON ? LES FPI RESTANT SANS DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE après un bilan hospitalier approprié AUGMENTENT … POURQUOI ? Quelle est la REPARTITION ACTUELLE DES CAUSES IDENTIFIEES DE FPI ?

CHAPITRE I DE QUOI PARLE T-ON ?

FPI CHEZ L’ADULTE DEFINITION I PETERSDORF (RB) et BEESON (PB) (1961) (MEDICINE) FEVER OF UNEXPLAINED ORIGIN (FUO) T° ≥ 38°3 C (101° F) A PLUSIEURS REPRISES DUREE ≥ 3 SEMAINES RESTANT D’ORIGINE INDETERMINEE APRES 1 SEMAINE - D’INVESTIGATIONS APPROPRIEES * - EN HOSPITALISATION * Bactériologie – sérologies – cuti – RxP - UIV

FPI CHEZ L’ADULTE DEFINITION II DURACK (DT) et STREET (AC) (1991) (CURR CLIN TOP INF DIS) FPI « CLASSIQUE » T° ≥ 38°3C (101° F) A PLUSIEURS REPRISES DUREE ≥ 3 SEMAINES RESTANT D’ORIGINE INDETERMINEE APRES 3 JOURS EN HOSPITALISATION ou avec investig. appropriées * APRES 3 CONSULTATIONS EXTERNES * Supposées : Bacteriologie, sérologies, immunologie, RxP, écho-abdo, écho-cœur, TDM

SEULES SONT ENVISAGEES LES FPI CLASSIQUES « COMMUNAUTAIRES » FPI NOSOCOMIALES FPI ASSOCIEES AU VIH FPI NEUTROPENIQUES/IMMUNODEPRIMES CAR ENTITES PARTICULIERES PAR - Plus forte proportion de fièvres * infectieuses ++ * néoplasiques * médicamenteuses - Nécessite d’introduire rapidement un « traitement d’épreuve » antimicrobien (ATB large spectre –anti viraux – anti fungiques) pour contre carrer le risque vital NON ENVISAGÉES

FPI CLASSIQUES ou « COMMUNAUTAIRES » DEFINITION III SELON LA PERIODICITE DE LA FIEVRE * FIEVRE CONTINUE FIEVRE EPISODIQUE - ou récurrente - ou intermittente - (ou périodique) AU MOINS 2 EPISODES DE FIEVRE AVEC - phases d’apyrexie ≥ 2 semaines - et rémission apparente de la maladie sous jacente KNOCKAERT DC et al. Medicine 1993 ; 72 : 184-196

LES FPI RESTANT SANS DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE CHAPITRE II LES FPI RESTANT SANS DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE APRES UN BILAN HOSPITALIER APPROPRIE AUGMENTENT POURQUOI ?

SERIES ANCIENNES RETRO ou PROSPECTIVES POURCENTAGE DE FPI RESTANT SANS DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE APRES BILAN HOSPITALIER APPROPRIE SERIES ANCIENNES RETRO ou PROSPECTIVES AVANT ECHO ABDO et TDM PETERSDORF (1952-1957) USA 9% (n=9/100) LARSON-PETERSDORF (1970-1980) 16.2% (n=17/105) BARBADO (1968-1981) Espagne 21.8% (n=29/133)

SERIES PLUS RECENTES RETRO ou PROSPECTIVES POURCENTAGE DE FPI RESTANT SANS DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE APRES BILAN HOSPITALIER APPROPRIE SERIES PLUS RECENTES RETRO ou PROSPECTIVES APRES ECHO ABDO et TDM MARCELLIN - NINET 1978-1985 France 15% (n= 15/100) KNOCKAERT 1980-1989 Belgique 25.6% (n= 51/199) LORTHOLARY 1981-1988 16.5% (n= 17/103) LIKUNI 1982-1992 Japon 11.8% (n= 18/153) DE KLEIJN 1992-1994 Pays Bas 31.1% (n= 52/167) VANDERSCHUEREN 1990-1999 53.0% 43.9% * (n= 98/185) (n= 98/223) HOT-NINET ** 1995-2002 18.5% (n= 24/130) ZENONE 1999-2005 25.7% * (n= 37/144) * Critères de Durack et Street ** BOM systématique

POURQUOI CE PARADOXE AUGMENTATION DES « ECHECS DIAGNOSTIQUES » ?

AUGMENTATION DES « ECHECS DIAGNOSTIQUES » PAR UNE MOINS BONNE PERFORMANCE DES MEDECINS «MODERNES » CERTAINEMENT PAS !! - A CONDITION QU’ILS RESTENT « CLINICIENS »… - ET SACHENT RECHERCHER ET RE, RE, RECHERCHER « LES INDICES DU DIAGNOSTIC »

AUGMENTATION DES « ECHECS DIAGNOSTIQUES » PAR UNE MOINS BONNE PERFORMANCE DES TECHNOLOGIES «MODERNES » - DE PLUS EN PLUS NOMBREUSES - DE PLUS EN PLUS SOPHISTIQUEES - DE PLUS EN PLUS CHERES CERTAINEMENT PAS !! A CONDITION QU’ELLES SOIENT - DEMANDEES, - INTERPRETEES à BON ESCIENT …. - UTILISEES

AUGMENTATION DES « ECHECS DIAGNOSTIQUES » Par la MODIFICATION DES CRITERES DEFINISSANT les FPI DUREE D’HOSPITALISATION REQUISE ( ≥ 3 jours, ≥ 7 jours) SANS DIAGNOSTIC ENCORE ETABLI L’IMAGERIE (ECHO/TDM) ET LA MICROBIOLOGIE rapides, performantes DIAGNOSTIC PRECOCE - DE CERTAINES FIEVRES INFECTIEUSES NEOPLASIQUES - AVANT QU’ELLES NE DEVIENNENT INEXPLIQUEES IL NE RESTE PLUS, SELON LES CRITERES DE PETERSDORF, QUE LES FPI DIFFICILES OU IMPOSSIBLES A DIAGNOSTIQUER

67 38 87 290 FIEVRES PROLONGEES ≥ 3 SEMAINES * Hospitalisation < 3 jours (ou 3 cs) Diagnostics précoces (surtout infections) 67 (23.1%) 223 FPI SELON DURACK ET STREET * 3 jours < Hospitalisation < 7 jours Diagnostics Intermédiaires (surtout infections, T. Solides) 38 (13.1%) FPI 185 FPI SELON PETERSDORF ET BEESON * Hospitalisation > 7 jours Diagnostics Tardifs 87 (30%) 68 (23.4%) pendant l’hospitalisation 19 (6.6%) pendant suivi ambulatoire ultérieur PAS DE DIAGNOSTIC 98/290 = 33.8% VANDERSCHUEREN (S) et al. Arch. Intern. Med 2003 ; 163 : 1033-1041

CRITERES DE DURACK ET STREET 223 FPI SANS DIAGNOSTIC ETABLI % DE FPI RESTANT SANS DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE APRES UN BILAN HOSPITALIER (et/ou ambulatoire) APPROPRIE CRITERES DE DURACK ET STREET 223 FPI SANS DIAGNOSTIC ETABLI Après 3 jours d’hospitalisation ou 3 consultations externes PAS DE DIAGNOSTIC FINAL DANS 98 CAS (= 43.9%) CRITERES DE PETERSDORF ET BEESON 185 FPI SANS DIAGNOSTIC ETABLI Après 7 jours d’hospitalisation PAS DE DIAGNOSTIC FINAL DANS 98 CAS (= 53%) NS

AUGMENTATION DES «ECHECS DIAGNOSTIQUES» Par L’INTEGRATION AUX CRITERES DE FPI DU CARACTERE EPISODIQUE OU NON DE LA FIEVRE ? PAS DE DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE PORTE Fièvres récurrentes (%FPI) Fièvres continues KNOCKAERT (1992) 51% (22.6%) 18% DE KLEIJN (1997) 50% (33.5%) 20% VANDERSCHUEREN (2003) KNOCKAERT 48% (42.2%) 26% HOT- NINET (2005) 21% (37.0%) 17%

PREDICTION D’UN ECHEC DU DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE DANS LES F PREDICTION D’UN ECHEC DU DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE DANS LES F. PROLONGEES Cohorte prospective Vanderschuren (2003) Analyse Univariée Pas de Diagnostic Fièvre récurrente 47.6% Fièvre continue 25.9% P = 0.02 Homme 39.6% Femme 26.2% P = 0.048 Adressé par spécialiste 39.4% Adressé par généraliste 28.4% (50/105) (48/185) (65/164) (33/126) (56/142) (42/148) P < 0.001 Régression logistique 290 Fièvres prolongées = Fièvre recurrente (odds ratio 0.4 ; p= 0.01) 185 FPI = Fièvre recurrente Sexe masculin (odds ratio 4.0 ; p= 0.001) (odds ratio 2.1; p= 0.04)

AUGMENTATION DES « ECHECS DIAGNOSTIQUES » MODIFICATION DES CRITERES DE CLASSIFICATION ETIOLOGIQUE L’abandon de critères de présomption diagnostique Et l’introduction de critères diagnostiques objectifs stricts SE FAIT AU BÉNÉFICE DES FPI SANS DIAGNOSTIC ÉTABLI AU DÉTRIMENT DES FPI « INFECTIEUSES » non documentées ET AU DÉTRIMENT DES FPI « DE CAUSES DIVERSES » à étiologies potentielles multiples * SAM * Hépatites granulomateuses * Fièvres des CF MAIS PAS AUX DEPENS DES CAUSES EMERGENTES Whipple, Malakoplakie  Infectieux LAI, Schnitzler  Hémopathies Castleman (HHV8)  ?

AUGMENTATION DES « ECHECS DIAGNOSTIQUES » ABANDON TROP RAPIDE DE L’ACHARNEMENT DIAGNOSTIQUE ? APRES IDENTIFICATION DES CAUSES DE FPI A SANCTION THERAPEUTIQUE ET/OU A PRONOSTIC EN SE BASANT A PRIORI SUR LE « BON PRONOSTIC » DES FPI DE CAUSES NON DIAGNOSTIQUEES IMMEDIATS

QUELLE EST LA REPARTITION ACTUELLE DES CAUSES IDENTIFIEES DE FPI ? CHAPITRE III QUELLE EST LA REPARTITION ACTUELLE DES CAUSES IDENTIFIEES DE FPI ?

LA DEMARCHE ETIOLOGIQUE DES FPI EST TOUJOURS 1 CHALLENGE PLUS DE 200 CAUSES POSSIBLES !! MAIS LA PLUPART DES PATIENTS AVEC FPI « NE SONT PAS ATTEINTS D’UNE MALADIE RARE MAIS DE L’EXPRESSION INHABITUELLE D’UNE MALADIE COURANTE » (d’après PETERSDORF et BEESON)

Arnow (PM) – Flaherty (J) – Lancet 1997 ; 350 :575-580

Evolution des causes au cours du temps 11 Séries de plus de 100 patients de provenance nord américaines, Européennes de l’ouest, pays scandinaves (>1000 malades – publications janv 1966 → déc 2000) O Mourad et al. Arch Intern Med 2003

REPARTITION ETIOLOGIQUE DES FPI VARIE BEAUCOUP SELON LES SERIES (biais ++) SELON LES FACTEURS GEOGRAPHIQUES * SELON L’AGE DE LA POPULATION etc….. Infections : Europe : 19.4% - Moyen Orient : 47.8% - Extrême Orient : 43.2% (1488 FPI – 11 séries 1995-2004) GAETA GB et al. Nucl. Med. Commun. 2006 ; 27 : 205-211

DISTRIBUTION DES DIFFERENTES CAUSES IDENTIFIEES DE FPI (séries avant écho abdo et tdm) Petersdorf (1952-1957) USA (91 cas) Larson Petersdorf (1970-1980) (88 cas) Barbado (1968-1981) Espagne (104 cas) INFECTIONS 39.5% 36.5% NEOPLASIES 21% 37.5% 25% MALADIES INFLAMMATOIRES NON INFECTIEUSES 18.5% 14.5% 19.5% CAUSES DIVERSES 11.5% 16%

DISTRIBUTION DES DIFFERENTES CAUSES IDENTIFIEES DE FPI (séries aprés écho abdo et tdm) cas Marcellin Ninet 85 Knockaert 148 Lorthalary 86 Likuni 135 De Kleijn 115 Vandersh. Knockaert 87 Hot Ninet 106 Zenone 107 Infections 40% 30.5% 42% 32.5% 37.5% 23% 31% Neoplasies 27% 9.5% 24.5% 16.5% 18.5% 21% 35% 13% Maladies Infl. Non Infect. 23.5% 33% 39% 30% 35.5% Causes Diverses 29% 10.5% 16% 11% 17% 20.5%

ETIOLOGIE ANALYTIQUE ANALYSE COMPARATIVE ET DANS LE TEMPS DE 4 SERIES CLINIQUES UNIVERSITAIRES (Médecine Interne) (FPI CRITERES PETERSDORF) CHU-LYON I (1978-1985) (8 ans) CHU-LYON II * (1995-2002) (8 ans) CHU-LOUVAIN I (1980-1989) (10 ans) CHU-LOUVAIN II (1990-1999) (10 ans) 100 CAS 45 hommes (45%) 55 femmes (55%) 60 + 16.1 ans (16 à 87) 130 CAS 77 hommes (59.2%) 53 femmes (40.8%) 57 + 17 ans (21 à 88) 199 CAS 103 hommes (52%) 96 femmes (48%) 47 + 19 ans (13 à 90 ) 185/290 CAS 164 hommes (56.6%) 126 femmes (43.4%) 54 ans (33 à 65) * BOM systématique

FPI : INFECTIONS   Bactériennes 18 9 26 9   Virales 5 5 9 2 CHU-LYON I CHU-LYON II CHU-LOUVAIN I CHU-LOUVAIN II 34/85 40%  23/106 22% 45/148 30.5%  20/87 23% Bactériennes 18 9 26 9   Focales Systémiques E I 12 (3) 5 1 4 (0) 4 1 15 (5) 8 3 4 (1) 4 1 Virales 5 5 9 2 CMV EBV HIV 4 - 3 2 - 8 - 1 1 - Tuberculeuses 9 7 10 8 Parasitaires 2 2 1 Leishmaniose Paludisme 2 1 - - 1? ( ) Abcès abdominaux

FPI : NEOPLASIES   Hémopathies 13  33 6  14 - - Tumeurs solides 10 CHU-LYON I CHU-LYON II CHU-LOUVAIN I CHU-LOUVAIN II 23/85 27% 37/106 35% 14/148 9.5% 18/87 21%   Hémopathies 13  33 6  14 LMNH LEV LAI 6 1 - 21 8 - 1 Hodgkin 5 6 2 3 LA - 5 3 3 SMD 1 1 - - Myélome 1 1 - - Tumeurs solides 10  4 8  4 T. Rein T. bronches Sarcomes Colon Autres 3 1 - 1 2 - - 1 3 4 1? ?

Still 1 5 6 9 FPI : MALADIES INFLAMMATOIRES NON INFECTIEUSES   CHU-LYON I CHU-LYON II CHU-LOUVAIN I CHU-LOUVAIN II 20/85 23.5% 32/106 30% 48/148 32.5% 34/87 39%   Connectivites 7 11 14 14 Still LED PM PR SA Sjogren Inclassées 1 - 3 5 3 - 6 1 2 - 9 2 - 1

Horton 8 9 15 4 FPI : MALADIES INFLAMMATOIRES NON INFECTIEUSES CHU-LYON I CHU-LYON II CHU-LOUVAIN I CHU-LOUVAIN II Vascularites 11 17 26 10 Horton PPR PAN Wegener Cryoglob. Behcet Autres 8 - 3 9 - 4 1 15 2 3 - 1 4 - 2 1 Granulomatoses 2 4 8 10 Sarcoidose Crohn Sweet 1 - 1 2 4 - 8 1

3 1 3 3 1 5 1 7 2 2 6 1 5 2 2 7 2 4 13 8 FPI : CAUSES DIVERSES   CHU-LYON I CHU-LYON II CHU-LOUVAIN I CHU-LOUVAIN II 8/85 9.5% 14/106 13% 41/148 27.5% 15/87 17%   F. Endocriniennes 3 1 3 3 Thyroidite sub A Hyperthy. Addison 2 1 - - 1 2 1 - 2 - 1 MVTE 1 5 1 F. Génétiques 7 2 F. Médicament. 2 6 1 F. Physiol. 5 2 F. Factices 2 7 Autres 2 4 13 8

ETIOLOGIES ETABLIES DES FIEVRES PROLONGEES VANDERSCHUEREN S. et al 2003 (CHU) 14 maladies (≥ 4 cas) regroupent 66.1% des diagnostics établis (127/192 fièvre ≥ 3 semaines) ZENONE T. 2006 (CHG) 13 maladies (≥ 3 cas) regroupent 68.2% des diagnostics établis (73/107 FPI [DURACK et STREET])

CONCLUSIONS I FPI « CLASSIQUE » DE L’ADULTE ENTITE CLINIQUE - DEFINIE - TOUJOURS D’ACTUALITE - TOUJOURS DIFFICILE A RESOUDRE AUGMENTATION DES CAS NON RESOLUS (30 à 50% !) - Par diagnostic facilité et rapide des « cas simples » (infections - tumeurs solides) - Par échec fréquent du diagnostic des fièvres récurrentes - Mais avec a priori un bon pronostic des causes non identifiées

CONCLUSIONS II - DIMINUTION DES INFECTIONS (25%) MODIFICATION de la REPARTITION ETIOLOGIQUE des CAS RESOLUS - DIMINUTION DES INFECTIONS (25%) - Notamment bactériennes focales - Mais la tuberculose (sujet âgé) reste stable - Ainsi que les infections virales (CMV) - AUGMENTATION DES MAL. INFL. NON INFECTIEUSES (30%) - Notamment - Maladie de Still chez l’adulte jeune - AT + PPR chez le sujet âgé - STABILITE OU DIMINUTION DES CAUSES NEOPLASIQUES (15 à 20%) - Diminution des T. Solides - Augmentation des lymphomes malins - Pronostic global défavorable de ces affections à présentation fébrile - FPI = marqueur de néoplasies occultes * * Sorensen HT et al. Lancet Oncol 2005 ; 6 : 851-855 43205 FPI (1977-97) 399 néoplasies à 1 an ; incidence ratio/pop.gen. = 2.3