MYELOME FACTEURS PRONOSTIQUES ET TRAITEMENT Christian ROUX Christophe HUDRY Service de Rhumatologie Hôpital Cochin Paris

QUAND ? La déminéralisation osseuse diffuse Le tassement vertébral La dissociation VS CRP révélant un Pic

MYELOME 1 % des néoplasies (10% des hémopathies) âge moyen au diagnostic 64 ans médiane de survie 29 mois 49 mois J Clin Oncol 1998 Br J Haematol 1999 MGUS Myélome indolent intramédullaire extramédullaire Pic PLATEAU RECHUTE T Temps

La MGUS Pic < 35 G/L Chaines légère dans les urines <1g/24h00 Pas de lésion osseuse Pas de symptome Plasmocytose médullaire <10ù

Les complications du Myélomes Insuffisance médullaire Hyperviscosité Atteintes rénales, multiviscérales Fonction anticorps des Ig monoclonales (chaines légérères, neuro, cryoglobuline) Osseuses

Classification La classification de Salmon et Durie (STADE I II III) La clasification de l’ISS stade I ß2m<3,5 mg/l + albuminémie ≥35 G/l (28 % 62 mois) Stade II Ni I ni II (33 % 44 mois) Stade III ß2 m ≥ 5,5 mg/L ( 39% 29 mois)

LES FACTEURS PRONOSTIQUES (1) Age Index de prolifération plasmocytaire Béta2 microglobuline corrélée à la masse tumorale et insuffisance rénale CRP : reflet de l ’IL6 circulante CRP et b2m bas CRP ou b2m > 6 CRP et b2m > 6 Médiane de survie (mois) 54 27 6 Bataille, Blood 1992

LES FACTEURS PRONOSTIQUES (2) LES ANOMALIES CYTOGENETIQUES Recherche classique ou en FISH sur les plasmocytes 3 translocations fréquentes : t (11 ; 14), t (4 ; 14), t (14 ; 16) Monosomie 13 événement moléculaire précoce. N = 112 autogreffe cellules souches périphériques médiane de survie (mois) 111 47 25 Del (13) b2m - N + N +  FISH : Fluorescent in situ hybridization (FISH) Facon, Blood 2001

Classification des anomalies cytogénétiques Etude cytogénétique conventionnelle Monosomie 13 14% Hypodiploidie 9% L’un ou l’autre 17% Etude par hybridation in situ en fluorescence (FISH) t(4; 14), t(14;16) 20% Del (17p) Indice de proliferation plasmocytaire in vitro ≥ 3% 6%

MYELOME LES INDICATIONS DE L ’IRM Plasmocytome solitaire (1/3 lésion IRM) Signes neurologiques Bilan avant radiothérapie Myélome stade I ? IRM - + N 19 17 7 38 Médiane de progression (mois) 43 16 32 10 non atteinte 24 Moulopoulos 1995 Van de Berg 1996 Mariette 1999

MYELOME LES GRANDES DATES DU TRAITEMENT Melphalan - Prednisone : Raymond Alexanian 1969 Polychimiothérapies 1970s Traitements intensifs : Mc Elwain et Powles 1983 Greffe de cellules souches périphériques 1996 Bisphosphonates 1992 Thalidomide 1999 Inhibiteurs du protéazome 2004 Inhibiteurs des voies de signalisation 2004

LES CHIMIOTHERAPIES MP : 50 % réponse adaptation des doses MCP, VMCP, VBMCP, VBMP ... VAD, VAMP : 84 % réponse en 1ère intention 70 % réponse en cas de rechute Alexamian 1990 D (40mg x 4) x 2/mois ... Alexamian 1992

TRAITEMENTS INTENSIFS ET GREFFES M fortes doses (140mg/m2) : 20 à 30 % rémission complète 10 à 20 % mortalité… Barlogie, Blood 1990 Chimio Greffe Survie à 5 ans 12 % 52 % sans rechute 10 % 28 % Attal, NEJM 1996 Supports hématopoïetiques allogreffes (donneurs HLA, <50 ans) autogreffes purges CD34 âge (faisabilité 58 % > 60 ans)

THALIDOMIDE Diminution de la synthèse de TNFa Inhibition de la synthèse de VEGF Anti-angiogénique 32 % de réponse 10 % de réponse complète Singhal, NEJM 1999 100 - 800mg Effets secondaires association IMIDs

BISPHOSPHONATES Clodronate 1600mg/j (4 gelules) Pamidronate 90mg IV/mois Zoledronate 4mg IV/mois Berenson, J Clin Oncol 1998

BISPHOSPHONATES Hypercalcémie Malades en rechute ou non répondeurs Au diagnostic ? douleurs osseuses lésions multiples Au plateau ??

AUTRES TRAITEMENTS OSSEUX Radiothérapie Chirurgie Cimentoplastie Ostéoprotégérine Précurseur Ostéoclaste RANK RANK L OPG Ostéoblaste Cellule stromale

PROPOSITION DE STRATEGIE 1 - Myélomes asymptomatiques 2 - Myélomes symptomatiques < 55 ans - traitement intensif et greffe - double ? Allogreffe ?(b2m, Del 13) 55-65 ans (et au délà …) - greffe ou chimiothérapie > 65 ans (?) - MP - AD - Thalidomide 3 - Bisphosphonate

CONCLUSION Progrès thérapeutiques Utilisation des facteurs pronostiques ? Critères de réponse Maladie osseuse

En pratique bilan de déminéralisation diffuse Devant tout tassement vertébral Un examen : l’EPP Bilan d’un pic : l’ immuno, le dosage pondérale, la recherche de symptome osseux, un bilan radiographique du squelette complet,L’hémogramme, la fonction rénale, le bilan phosphocalcique, la protéinurie de bence Jones. Le myélogramme se discute selon l’importance du pic initiale et est systématique si le pic bouge. Sur le plan thérapeutique ce sont les chimiothérapies, et les bisphosphonates.