PHARMACOCINETIQUE et METABOLISME des MEDICAMENTS D. LETELLIER 10/2011 Pharmacien / Hôpital Manchester

SOMMAIRE Introduction / généralités Les voies d’administration Définitions Les voies d’administration Les différentes étapes Phase biopharmaceutique Pharmacocinétique Définition Les 4 phases

SOMMAIRE Absorption Distribution Métabolisme Elimination Influences physiologiques et physiopathologiques sur la pharmacocinétique des médicaments Modèle pharmacocinétique Les paramètres cinétiques Utilisation pratique

INTRODUCTION / GENERALITES

Définitions Pharmacologie = science des médicaments Médicament = principe actif + excipient(s) Pharmacocinétique : étude du devenir du médicament dans l’organisme Pharmacodynamie : étude des actions du médicament Pharmacovigilance : détection et prévention des effets indésirables

une voie d’administration L’administration par une voie d’administration d’une dose unique ou de doses répétées d’1 PA contenu dans une forme pharmaceutique a pour but d’obtenir un effet pharmacothérapeutique chez un malade

 Entre le moment de l’administration du PA et celui de l’obtention de l’effet, le PA doit franchir plusieurs étapes groupées en 3 phases : Phase biopharmaceutique Phase pharmacocinétique Phase pharmacodynamique

pharmaceutique solide Ex comprimé PA dans une forme pharmaceutique solide Ex comprimé Désintégration Libération PA en particules PA dans les tissus Dissolution Distribution Absorption PA en solution Ex solution injectable PA dans le sang Récepteur Elimination Réponse PA éliminé Phase Biopharmaceutique Phase Pharmacocinétique Phase Pharmacodynamique

LES VOIES D ’ADMINISTRATION

Voie orale = per os administration du Mdt par la bouche Le mdt après son passage dans l’estomac atteint l’intestin où se situent les zones de résorption

Voies parentérales Administration du mdt par effraction à travers la peau. Administration par Injection – utilisation d’aiguille + seringue ou cathéter En fonction du site d’injection, on parle : Voie intradermique (ID) : sous la surface de la peau Voie sous-cutanée (SC) : sous la peau Voie intramusculaire (IM) : dans le tissu musculaire profond Voie intraveineuse (IV) : dans les veines IV Directe (IVD) : injection directement dans la veine plus ou moins rapidement – IVD lente ou IVD flash dite en bolus Perfusion IV : utilisée pour l’administration de volumes importants

Les voies parentérales relevant d’un acte médical Voie intra-artérielle (IA) : dans une artère Voie intra-rachidienne (IR) ou intra-thécale : administration dans l’espace sous-arachnoïdien où circule le liquide céphalorachidien (LCR) Voie intra-cardiaque Voie intra-articulaire Voie épidurale ou péridurale : dans l’espace épidural qui se situe entre la dure-mère et la paroi du canal rachidien

Voie transmuqueuse Administration du mdt sur ou au travers d’une muqueuse Action locale ou générale Voie sublinguale : sur la muqueuse qui se situe sous la langue. Action générale, rapide Voie rectale : dans le rectum, sur la muqueuse rectale qui est très vascularisée. Action générale ou locale Voie vaginale : locale Voies aériennes supérieures et ORL : nez, bouche et pharynx, conduit auditif – action locale Voie oculaire : locale Voie pulmonaire : administration par voie respiratoire d’aérosols – administration possible de gaz anesthésiques ou d ’anesthésiques volatils

Voie cutanée Application des médicaments sur la peau Action locale ou générale (on parle alors de voie percutanée) La peau lésée ou malade peut augmenter fortement la résorption de certains PA et favoriser l’apparition d’effets indésirables

différentes voies d’administration des médicaments inhalation sub- linguale per os intra- veineuse poumon cœur poumon digestif tube v. porte foie système cave a o r t e rectale v. hémorroïdale inférieure sous-cutanée intra-musculaire transdermique

LES DIFFERENTES ETAPES

pharmaceutique solide Ex comprimé PA dans une forme pharmaceutique solide Ex comprimé Désintégration Libération PA en particules PA dans les tissus Dissolution Distribution Absorption PA en solution Ex solution injectable PA dans le sang Récepteur Elimination Réponse PA éliminé Phase Biopharmaceutique Phase Pharmacocinétique Phase Pharmacodynamique

1. Phase Biopharmaceutique C’est l’étude de la mise à disposition de l’organisme du PA à partir du médicament Deux étapes : la libération La dissolution

Libération : 1ère étape de la mise à disposition du PA après l’administration extravasculaire d’une forme pharmaceutique solide Elle peut se faire : Rapidement dans le cas d’une forme pharmaceutique à libération rapide Lentement dans le cas d’une forme à libération prolongée

Dissolution : Pour pouvoir traverser les membranes, le PA doit être à l ’état de molécules dissoutes La vitesse de dissolution dépend des caractéristiques du PA et aussi du site de l’absorption

2. PHARMACOCINETIQUE A. Définitions Étudie le sort du médicament dans l’organisme, depuis son administration jusqu’à son élimination Permet de choisir la voie d ’administration et d ’adapter la posologie Permet d’établir des règles d’évolution des concentrations du médicament en fonction du temps Rôle : l’application de ces règles à un malade donné de façon à ajuster son traitement en fonction des paramètres qui lui sont personnels (âge, poids, pathologies associées…)

ADME Absorption, Distribution, Métabolisme, Elimination PLASMA TISSUS (compartiment sanguin) (compartiment tissulaire) PA-Prot (liaison protéines) Stockage Absorption Distribution Site d’action PA-Rec M PA PA IV Transformation Métabolites ACTION Elimination Rénale, biliaire, …

1. Absorption = Résorption B. Les Différentes phases 1. Absorption = Résorption Pénétration du médicament dans le sang à partir de son lieu d’absorption Le PA dissous traverse les membranes biologiques pour pénétrer dans le circulation sanguine Cette étape n’existe pas lorsque le médicament est introduit directement dans la circulation par voie intraveineuse

Voie orale Avantages Inconvénients Facile , économique résorption correcte Assez rapide Inconvénients Effet de 1er passage hépatique (destruction d’une partie du médicament par le foie avant son action) Latence entre moment de l’ingestion et l’effet Destruction par les sucs digestifs Irritation du tube digestif Impossible à utiliser si vomissements ou coma Goût désagréable Interférences possibles avec l’alimentation, les boissons…

Voies parentérales Avantages : Inconvénients : Voie IV Contact direct avec le sang ou le liquide interstitiel Effet plus rapide Injection au lieu désiré Inconvénients : Douleur, irritation Risque d ’infection Réversibilité quasi impossible Voie IV Injection lente car risque de choc Injecter dans la lumière de la veine car risque d’irritation pour l’endoveine ; veine périphérique ou centrale NE JAMAIS INJECTER DE SUSPENSIONS NI DE SOLUTIONS HUILEUSES Vérifier l’absence de précipité avant l’injection Voie IM : attention aux risques infectieux, abcès, piqûres vasculaires, piqûres nerveuses, douloureux Voie SC : douloureux Intrarachidienne, épidurale….: action locale

Voies trans-muqueuses Sublinguale (Perlinguale) : Évite l’effet de 1er passage hépatique Rectale : irritation possible de la muqueuse Vaginale, nasale, oculaire Voie pulmonaire Très bonne résorption : gaz et aérosols

Facteurs pouvant modifier la résorption Facteurs physiopathologiques l’âge, l’activité physique, la grossesse, la vitesse de vidange gastrique, le pH digestif, la diarrhée ou la constipation, certaines maladies chroniques, … Facteurs exogènes L’alimentation modification de la vitesse et/ou de l’intensité de la résorption. Attention aux laitages. Médicaments associés  des interactions médicamenteuses

Facteurs pouvant modifier la résorption Les caractéristiques du médicament Physico-chimiques : pKa Hydro / lipo solubilité Taille et forme de la molécule Forme galénique (sirop, comprimé, gélule…), qui détermine la vitesse de la phase biopharmaceutique

EVALUATION DE L ’ABSORPTION Notion de Biodisponibilité

2. Distribution Après l’absorption, le PA parvient dans le plasma où il se trouve sous deux formes : Forme liée aux protéines plasmatiques – Sorte de réserve en PA Forme libre seule responsable de l’action pharmacologique Liaison aux protéines plasmatiques PA + Prot PAProt Le médicament se fixe sur les protéines plasmatiques (albumine, globulines) qui le transportent Conséquences : Meilleure solubilité du médicament La partie liée n’est pas active Compétition entre deux médicaments pour le même site de liaison  interactions médicamenteuses

Diffusion tissulaire La fraction libre du PA diffuse vers les tissus et passe du compartiment plasmatique vers le compartiment tissulaire Le PA peut se fixer au niveau : de son site d’action  EFFET DU MDT du tissu pour lequel il a une affinité particulière (ex. les médicaments lipophiles se fixent aux tissus graisseux)  risque d’effets secondaires à plus ou moins long terme.

Facteurs modifiant la diffusion tissulaire Caractéristiques physico-chimiques du PA (lipophilie) Fixation protéique Débit sanguin tissulaire

Facteurs modifiant la distribution Volumes liquidiens de l’organisme : âge (Nourrissons, vieillards) Rapport masse maigre / tissu adipeux Etat hémodynamique Modifications des protéines plasmatiques Diminution de la concentration d ’albumine (grossesse, syndrome néphrotique, dénutrition, grands brûlés, cirrhose) Diminution AAG (grossesse, contraceptifs oraux, Nné, cirrhose) Augmentation AAG (états inflammatoires, affections rhumatologiques, états infectieux sévères)

Notion de volume apparent de distribution

3.Métabolisme Les transformations métaboliques concernent la plupart des médicaments Principe : rendre le médicament plus hydrosoluble pour faciliter son élimination Site de métabolisme : foie (+++), poumons, reins Réactions M M-OH M-O-Conjugué Élimination urinaire ou biliaire Phase II Phase I

Notions complémentaires Dans certains cas le métabolisme conduit à la formation : de composés actifs (ex : prodrogue) de composés toxiques Inducteurs & inhibiteurs enzymatiques : inducteurs enzymatiques : médicaments qui stimulent le métabolisme hépatique d’autres médicaments Les médicaments qui sont co-administrés avec des inducteurs enzymatiques seront donc moins actifs inhibiteurs enzymatiques : médicaments qui bloquent le métabolisme hépatique d’autres médicaments Les médicaments qui sont co-administrés avec des inhibiteurs enzymatiques seront donc plus actifs Le rythme d’administration sera d’autant plus important que le métabolisme est rapide Notion de 1er passage hépatique

4. Elimination Rénale Glomérule Artériole afférente 1 si PM<5000 1 Artériole efférente NEPHRON 2 3 Urine définitive 1) Filtration glomérulaire: passage de substances du sang vers l’urine 2) Réabsorption tubulaire de substances de l’urine vers le sang 3) Sécrétion finale du plasma vers l’urine

Biliaire = gastro-intestinale Pour les substances de haut poids moléculaire = cycle entéro-hépatique Pulmonaire Elimination dans l’air expiré des composés volatils tels que les anesthésiques volatils, les essences ou l’alcool Divers Lait maternel Salive Peau et phanères larmes

Quantification du métabolisme et de l ’élimination Notion de clairance Notion de demi-vie plasmatique

Insuffisance cardiaque C. Influences physiologiques et physiopathologiques sur la pharmacocinétique des médicaments Insuffisance cardiaque Insuffisance rénale Insuffisance hépatique Age

D. Modèle pharmacocinétique Les paramètres cinétiques Le modèle pharmacocinétique est une représentation mathématique de la réalité biologique Il permet de réaliser des adaptations posologiques Demi-vie (T1/2) : intervalle de temps au cours duquel la concentration plasmatique du médicament (C) diminue de moitié (C/2) C Co Co/2 Temps T1/2

Volume de distribution : Vd Clairance totale : Cl, volume sanguin totalement épuré d’un médicament par unité de temps Volume de distribution : Vd Biodisponibilité : fraction de la dose de médicament administré qui atteint la circulation générale et vitesse à laquelle elle l ’atteint T1/2 = 0,693 . Vd Cl

 Etat d’équilibre ou Steady State Utilisation pratique L’objectif de la pharmacocinétique = équilibrer l’organisme par rapport au médicament La cinétique doit surtout être connue pour des administrations chroniques afin : d’obtenir une efficacité thérapeutique rapidement de maintenir en permanence une concentration plasmatique active d’éviter les phénomènes d’accumulation Ces données permettent de déterminer : la dose de médicament à prescrire d’évaluer la fréquence des prises Cette fréquence est évaluée de telle sorte qu’à un instant donné, la quantité de médicament injectée = quantité de médicament éliminée  Etat d’équilibre ou Steady State

L’état d’équilibre est atteint au bout de 5 demi-vies Concentration Steady state temps L’état d’équilibre est atteint au bout de 5 demi-vies 99% de la dose sont éliminés en 7 demi-vies

Établissement d’un schéma thérapeutique Etablir les paramètres pharmacocinétiques du médicament après une dose unique : clairance, volume de distribution et demi-vie Détermination de la zone thérapeutique Concentration Cmax Seuil toxique zone thérapeutique Cmin Seuil thérapeutique temps

Établir l’intervalle de temps entre deux prises pour se maintenir dans l’intervalle thérapeutique Pour définir l’intervalle, il faut connaître la demi-vie du médicament et la zone thérapeutique Concentration 1 Cmax 2 Cmin 3 temps

Notion de dose de charge: dose initiale pouvant être administrée lors d’un traitement afin d’avoir d’emblée une concentration efficace. On parle de BOLUS IV C Cmax Cmin t

Merci de votre attention