CURARES: quoi de neuf ? Réunion OMIT PACA CORSE 24 février 2010 Christian Jacob Praticien hospitalier Pôle Pharmacie CHU Nice

Historique Mélange d’alcaloïdes extraits de végétaux (strychnos toxifera) utilisés par les chasseurs sud américains

CURARES AU CHU DE NICE Dépenses médicaments de l’anesthésie: 1 070 000 € = 3,3% de la dépense totale en médicaments (hors rétrocessions) Curares: 166 000 € soit 15,5% de la dépense en médicaments de l’anesthésie 6 curares au CHU NIMBEX (réanimation): 45% de la dépense TRACRIUM: 24% de la dépense CELOCURINE: 20% de la dépense NORCURON: 7% de la dépense

REFERENTIELS Sédation en réanimation Conférence de consensus SRLF 02/07/1993 Recommandations sédation, analgésie et curarisation de la société nord-américaine de réanimation 1995 Sédation et/ou analgésie extrahospitalières Conférence d’experts SFAR 1999 Indications de la curarisation en anesthésie Conférence de consensus SFAR 12/07/1999

REFERENTIELS Recommandations pour la pratique Clinique de la sédation, analgésie et curarisation en réanimation SFAR / SRLF / SFUM 2000 (Ann Fr Anesth Réanim 2000 19:98-105 et Réanim Urgences 2000 8 suppl 2) Prévention du risque allergique peranesthésique RPC SFAR 2001 Prise en charge des voies aériennes en anesthésie adulte Conférence de consensus SFAR 2002

JONCTION NEURO-MUSCULAIRE Neurotransmetteur = acétylcholine (ACH) ACH agit sur récepteurs nicotiniques post-synaptiques musculaires -> dépolarisation (ouverture canaux ioniques Na+ K+ Ca2+) d’où contraction musculaire Si dépolarisation prolongée (par un curare) -> blocage de la transmission neuro-musculaire Destruction rapide par acétylcholinestérase.

UTILISATIONS THERAPEUTIQUES SFAR 1999 Les curares facilitent: L’intubation trachéale Certains actes chirurgicaux(thoracique, abdominale, orthopédique, endoscopique laryngée….) Sismothérapie (évite convulsions) Immobilisation du patient (microchirurgie, neurochirurgie) Ventilation contrôlée Attention à l’histaminolibération et l’allergie vraie

INTUBATION - CAS PARTICULIERS Intubation possible sans curare avec certains hypnotiques (propofol ou sevoflurane) + morphinique qui permet de réduire la dose de propofol. Mais augmentation du risque d’hypotension. Intubation séquence rapide (crash induction) Celocurine + propofol ou thiopental avec préoxygénation

ACCIDENTS D’ANESTHESIE données 2008 9 000 000 anesthésies par an en France 6 500 000 anesthésies générales 40% avec curares = 2 600 000 anesthésies Chocs allergiques: 1/ 13 000 anesthésies Arrêts cardiaques: 1/ 130 000 anesthésies

DIFFERENTS TYPES DE CURARES DEPOLARISANT (leptocurare) Agoniste ACH -> ouverture prolongée du canal ionique -> dépolarisation ++ -> contraction musculaire ---- NON DEPOLARISANTS (pachycurares) Antagoniste compétitif ACH ->blocage récepteur post-synaptique nicotinique-> pas de dépolarisation -> pas de contraction musculaire.

Suxaméthonium (CELOCURINE) CURARE DEPOLARISANT Suxaméthonium (CELOCURINE) 2 molécules d’ACH reliées par un groupement acétate de méthyle. Agit en 1 minute à 1mg/kg et dure 8 à 12 minutes. Bonne qualité d’intubation. Intubation en urgence, intubation difficile, estomac plein, sismothérapie. Risques de bradycardie, d’arythmies, d’hyperK+, d’aggravation de l’hyperthermie maligne et de curarisation prolongée si déficit en pseudocholinestérases plasmatiques. Effets IIaires ++++ chez enfant

CURARES NON DEPOLARISANTS AMINOSTEROIDES Pancuronium (PAVULON) Vecuronium (NORCURON) Rocuronium (ESMERON) BENZYLISOQUINOLINES Atracurium (TRACRIUM) Mivacurium (MIVACRON) Cisatracurium (NIMBEX)

CARACTERISTIQUES PHARMACOLOGIQUES ESMERON 50 mg NORCURON 4 – 10 mg PAVULON 4 mg TRACRIUM 25 – 50 mg 250 mg MIVACRON 10 -20 mg NIMBEX 5 -10 -20 150 mg CELOCURINE 100 mg Intubation mg/kg 0,6 0,1 0,5 à 0,6 0,15 à 0,2 0,15 1 Entretien bolus mg/kg 0,02 – 0,03 0,01 à 0,02 0,3 à 0,6 0,03 0,3 à 0,5 Perf mg/kg/h 0,05 à 0,08 0,18 Poso réa mg/kg/h 0,6 à 0,8 AMM Délai d’nstallation 90’’ 3 à 5’ 2 à 4’ 2 à 3’ 3 à 4’ 60’’ Durée TH 25% 30-40’ 25-60’ 100’ 15’ 40-60’ 8-10’ Durée TH 75% 50’ 60-80’ 120-180’ 50-60’ 30’ 70-80’ 12’ Métabolisme Foie Hoffmann Hydrolyse Pseudocholi- nestérases Estérases Elimination Rénale et biliaire 60% biliaire Rénale Rénale et biliaire ---- et mét. inactifs

MONITORAGE TOF (Train Of Four) accélérométrie (F= γ x m) 4 stimulations T1 à T4 de 0,2 ms sur 2 secondes (2Hz) - indolore Nombre de réponses et rapport T4/T1 PTC (Post Tétanique Count) Stimulations tétaniques de 50 Hz pendant 5’’ puis 10 stimulations simples – douloureux Explore curarisation profonde (TOF 0/4) DBS (Double Burst Stimulation) 2 salves de 3 impulsions brèves de 0,2 ms séparées de 750 ms – explore décurarisation (réveil)

MONITORAGE

MONITORAGE Nerf cubital -> adducteur du pouce car très sensible aux curares / muscles respiratoires et laryngés Nerf facial -> muscle sourcilier

DECURARISATION Si T4/T1 < 0,9 malgré 4 réponses au TOF il y a curarisation résiduelle avec risque de troubles de la déglutition, inhalation du contenu gastrique. Antagonisation: (il faut au moins 2 réponses au TOF) Néostigmine: 30 à 50 µg/kg associée à l’atropine (15 à 20 µg/kg) pour éviter la stimulation vagale muscarinique de l’ACH (bradycardie, troubles du rythme, bronchoconstriction) -> inhibe l’acétylcholinestérase -> ACH qui déplace le curare du récepteur nicotinique d’où un délai d’action (10’) Ne lève pas un bloc profond (il faut au moins 2 réponses au TOF) - coût faible (2 à 3 €) Sugammadex (BRIDION)

Sugammadex (BRIDION) 100 mg/ml flacons de 2 et 5 ml 74 € les 2 ml et 185 € les 5 ml Laboratoire Schering-Plough AMM 25/7/2008 Transparence 21/07/2009 ASMR IV Inhibiteur spécifique des curares stéroïdiens (rocuronium et vécuronium). Gamma-cyclodextrine modifiée

Sugammadex (BRIDION) Mode d’action Encapsulation irreversible des molécules libres de curares dans le plasma d’où création d’un gradient de concentration plasma/tissu avec déplacement du curare de la jonction neuromusculaire vers le plasma et nouvelle encapsulation. Elimination rénale sous forme inchangée à 95%.

Sugammadex (BRIDION) Indications Décurarisation après bloc neuromusculaire induit par le rocuronium ou le vecuronium chez l’adulte (pas de données avec pancuronium) ou le rocuronium chez l’enfant. Contre indication Hypersensibilité au sugammadex

Posologies IVD (10’) en bolus unique Décurarisation en routine: Sugammadex (BRIDION) Posologies IVD (10’) en bolus unique Décurarisation en routine: 4 mg/kg pour un bloc profond après réapparition de 2 réponses au PTC -> récupération T4/T1 à 0,9 en 3 minutes 1 flacon à 5 ml pour 70 kg (280 mg) = 185 € 2 mg/kg pour un bloc modéré après réapparition de T2 au TOF -> récupération T4/T1 à 0,9 en 2 minutes 1 flacon à 2 ml pour 70 kg (140 mg) = 74 €

Décurarisation immédiate: 16 mg/kg après 1,2 mg/kg de rocuronium Sugammadex (BRIDION) Posologies Décurarisation immédiate: 16 mg/kg après 1,2 mg/kg de rocuronium -> récupération T4/T1 à 0,9 en 1,5 minutes (pas de données avec le vécuronium) 2 flacons à 5 ml et 1 flacon à 2 ml pour 70 kg (1120 mg) = 444 €

Populations particulières Sugammadex (BRIDION) Populations particulières Insuffisance rénale: 30<Cl< 80 ml/min pas d’ajustement < 30 ml/min non recommandé Sujet âgé: aucune adaptation de dose Insuffisance hépatique légère à modérée pas d’ajustement Insuffisance hépatique sévère: aucune étude -> prudence +++ Enfant (2 à 17 ans): 1 seule étude avec rocuronium – Bridion 2mg/kg

Interactions médicamenteuses Sugammadex (BRIDION) Interactions médicamenteuses Torémifène, flucloxacilline et acide fusidique: risque de déplacement du curare -> délai de récupération T4/T1 augmenté Contraceptifs hormonaux: diminution d’efficacité des contraceptifs Réadministration de curare: attendre 24h sinon utiliser un non stéroïdien. Effets indésirables Dysgueusie (amertume, goût métal) si doses +++ Réaction de type allergique. Quelques allongements QTc

Sugammadex (BRIDION) Pharmacocinétique Conservation Pas de liaison aux protéines Aucun métabolite > 90% de la dose excrétée en 24h dans les urines Conservation Température ambiante (max 30°C) Après dilution: à utiliser immédiatement, sinon conservation « possible » 24h entre 2 et 8°C

Avantages / neostigmine (PROSTIGMINE) Sugammadex (BRIDION) Avantages / neostigmine (PROSTIGMINE) Décurarisation plus rapide rapide (2’ / 10’) Antagonise un bloc profond Pas d’effet muscarinique ou nicotinique Mais coût ++++ (25 à 100 fois plus cher) -> décurarisation immédiate (ex intubation impossible) -> bloc profond chez patient à risque (obèse…) ?

Intubation difficile Masque laryngé classique comme alternative à l’intubation dans certains cas. Mais risques de fuite, de régurgitations et d’inhalation -> ne pas utiliser en décubitus ventral, en cas d’obésité morbide, d’estomac plein, d’hernie hiatale et de RGO. Conférence d’experts SFAR 2006 - intubation difficile Facteurs prédictifs: IMC > 35kg/m2, distance thyro-mentonnière < 6 cm et ouverture de la bouche < 35 mm chez l’adulte, pathologie cervico-faciale ou ORL…. Masque laryngé FASTRACH: permet de ventiler et d’intuber le patient. Mêmes contre indications que masque laryngé classique (décubitus ventral, estomac plein …..)

Fastrach