Chimiothérapie et traitements adjuvants Cours IFSI Septembre 2010

Plan Généralités Principaux protocoles de chimiothérapie par type de cancer Prévention et traitement des effets indésirables Préparation et administration des anticancéreux

Généralités

Traitement du cancer Dépend de la localisation, du stade, du patient (décision pluri-disciplinaire en RCP) Chirurgie et/ou Chimiothérapie et/ou Radiothérapie et/ou Hormonothérapie 4

Chimiothérapies anticancéreuses La chimiothérapie curative: étape majeure du traitement (ex: leucémie, lymphomes) Radio-chimiothérapie concomitante: potentialise la radiothérapie (ex: ORL) La chimiothérapie néo-adjuvante: réduit la tumeur primaire, avant chirurgie d ’exérèse. (ex: sein) La chimiothérapie adjuvante: après chirurgie (acte essentiel), détruit les résidus  et évite ou retarde les récidives. 5

Chimiothérapie anticancéreuse Objectif des anticancéreux : stopper la multiplication (cytostatique) ou détruire (cytotoxique) les cellules malignes en préservant les cellules saines. Problème: manque de spécificité. Les anticancéreux frappent souvent préférentiellement les cellules à fort taux de renouvellement => effets secondaires +++ moelle osseuse  myélotoxicité (neutropénie …) phanères  chute des cheveux, des ongles, des cils … muqueuses digestives  mucites, diarrhées cellules gonadiques  baisse de la fertilité …. 6

Chimiothérapie anticancéreuse réparation des cellules normales plus rapide que réparation des cellules cancéreuses D’où la notion de cycle (ou cure): Les chimio sont réintroduites périodiquement (tous les 7, 14, 21, 28 jours …): au moment où les cellules normales se sont reconstituées avant que les cellules cancéreuses se soient multipliées 7

Les grandes classes d’anticancéreux LES AGENTS ALKYLANTS LES AGENTS INTERCALANTS AGENTS SCINDANTS LES ANTIMETABOLITES LES POISONS DU FUSEAU AUTRES LES THERAPIES CIBLEES HORMONOTHERAPIE/IMMUNOTHERAPIE Action directe sur l ’ADN Action indirecte sur l ’ADN 8

Sites d’action des cytostatiques Synthèse DNA ANTIMETABOLITES AGENTS ALKYLANTS ET SCINDANTS DNA Transcription DNA Duplication DNA POISONS DU FUSEAU AGENTS INTERCALANTS Mitose 9

Actions des anticancéreux Poly-chimiothérapie, le plus souvent  Agents de mode d ’action différent, si possible complémentaires  Agissant à une phase différente du cycle cellulaire  Si possible synergiques in vitro  Sans résistance croisée  De toxicité différente

Thérapies ciblées Les anticorps monoclonaux (« -mab ») Issues des biotechnologies Action ciblée et spécifique à certaines enzymes ou récepteurs cancérigènes non cytotoxiques Médicaments très couteux Les anticorps monoclonaux (« -mab ») (injectables, hospitaliers) rituximab (Mabthera®) trastuzumab (Herceptin®) cétuximab (Erbitux®) bévacizumab (Avastin®) panitimumab (Vectibix®) 11

Thérapies ciblées Les inhibiteurs de le tyrosine-kinase (« inib ») (voie orale, disponible en ville) Imatinib: Glivec® => leucémie myéloïde chronique Erlotinib: Tarceva® => certains cancers bronchiques, pancréas Sorafenib: Nexavar® => cancer hépatique, cancer rénal Sunitinib: Sutent® => cancer du rein 12

Hormonothérapie Traitement des cancers par des hormones / antihormones Elle concerne tous les cancers hormono-dépendants (carcinomes sein, prostate…) Exemples: Tamoxifène (Nolvadex®): anti-œstrogène dans cancer du sein chez les patientes ménopausées ou non Anastrozole (Arimidex®): inhibiteur de l ’aromatase dans cancer du sein après ménopause Bicalutamide (Casodex®): antiandrogène dans cancer de la prostate Avantage: faible toxicité 13

Principaux protocoles de chimiothérapies par type de cancer

Cancer du sein + Epirubicine + Cyclophosphamide (Endoxan®) Hormonothérapie quasi-systématique Chirurgie + radiothérapie + chimiothérapie Protocole de référence en France : «   3 FEC + 3 Taxotère +/- Herceptin » FEC = 5-Fluorouracile + Epirubicine + Cyclophosphamide (Endoxan®) Taxotère® = docétaxel Herceptin® = trastuzumab 15

Cancer du sein FEC - Taxotère DCI 5-Fluorouracile Spécialité Famille Antimétabolites Administration Perfusion IV Principaux effets indésirables myélotoxicité, Nausée/Vomissements, mucite, Surveillance/ Prévention NFS, antiémétiques, bains de bouche Autres indications Colorectal, digestifs 16

Cancer du sein FEC - Taxotère DCI Épirubicine Spécialité Farmorubicine® Famille/ action Anthracyclines (rouge) / Intercalants Administration Perfusion IV en 10-15 min Principaux effets indésirables Alopécie, N/V, cardiotoxicité (dose cumulée) Surveillance/ Prévention Casque réfrigérant, antiémétique,… Autres indications ovaire, … 17

Cancer du sein FEC - Taxotère DCI Cyclophosphamide Spécialité Endoxan® Famille/ action Moutardes azotées/ Alkylants Administration Perfusion IV (existe en comprimé) Principaux effets indésirables N/V retardés, mucite, toxicité rénale (hautes doses) Surveillance Antiémétiques, bains de bouche, hydratation et alcalinisation des urines Autres indications Ovaire, vessie, sarcomes, lymphomes, myélomes 18

Cancer du sein FEC - Taxotère DCI Docétaxel Spécialité Taxotère® Famille/ action Taxanes (avec paclitaxel) /Poison du fuseau Administration Perfusion IV en 1 heure Principaux effets indésirables myélotoxicité, N/V, diarrhée, mucite, fatigue, alopécie, rétention hydrique, paresthésie, toxicité cutanée (syndrome main-pied) et onycholyse, Surveillance/ Prévention réduction doses ou G-CSF, antiémétique, casque réfrigérant, crème émolliente … Autres indications poumon, prostate 19

Cancer du sein DCI Trastuzumab Spécialité Herceptin® Famille Anticorps monoclonal anti-HER2 Administration Perfusion IV 90 min (1ère fois), puis 30 min Principaux effets indésirables Hypersensibilité (frissons, fièvre, hypo ou hpertension), cardiotoxicité Surveillance Surveillance pdt 6h après la 1ère perf., pdt 2h les suivantes, ECG et FEVG avant 1er fois Autres indications non 20

Cancer colorectal Chirurgie systématique Chimiothérapie adjuvante si stade III (avancé) Chimiothérapie dans les formes métastatiques protocole FOLFOX +/- Erbitux® ou Avastin® FOLinate de calcium Fluorouracile (5-FU) (bolus + perfusion continue 48h) OXaliplatine protocole FOLFIRI +/- Erbitux® ou Avastin® FOLinate de calcium Fluorouracile (5-FU) (bolus + perfusion continue 48h) IRinotecan 21

Cancer colorectal Folfox ou Folfiri DCI 5-Fluorouracile Spécialité Famille Antimétabolites Administration bolus IV + perfusion sur 48h Principaux effets indésirables myélotoxicité, N/V, mucite ++ (perf. 48h), Surveillance/ Prévention NFS, antiémétique, bains de bouche, Autres indications Sein, digestif 22

Cancer colorectal Folfox ou Folfiri DCI Folinate de calcium Spécialité Famille/ action potentialise l’activité cytotoxique du 5FU Administration Perf. IV pendant 2h, avant le 5FU Principaux effets indésirables Potentialise les EI du 5FU : N/V, mucite Surveillance/ Prévention Ne pas mélanger le folinate de Ca avec le 5FU Autres indications Correction de la toxicité du méthotrexate à hautes doses 23

Cancer colorectal Folfox DCI Oxaliplatine Spécialité oxaliplatine Famille/ action Sels de platine/ Alkylant Administration Perf. IV pendant 2h, avant le 5FU Principaux effets indésirables N/V, paresthésies distales ++ (sensibilité au froid) cumulatives, lentement réversibles Surveillance/ Prévention Antiémétique, protocole Gamelin (gluconate de Ca + sulfate Mg dans G5% 30min avant et 30min après), Effexor® 50mg/j Autres indications voies biliaires, estomac 24

Cancer colorectal Folfiri DCI Irinotécan Spécialité Campto® Famille/ action Inhibiteurs de la topo-isomérase I/ Intercalant Administration Perf. IV de 30 à 90min, avant le 5FU Principaux effets indésirables Diarrhées ++ (précoce ou retardée) , neutropénie++ Surveillance/ Prévention Atropine SC (limite diarrhée précoce), lopéramide (retardée), NFS, antibio éventuel Autres indications glioblastomes (à l’étude) 25

Cancer colorectal DCI Cétuximab Spécialité Erbitux® Famille/ action Anticorps monoclonal anti-EGFr Administration Perf. IV de 1 à 2h Principaux effets indésirables Toxicité cutanée ++ (sécheresse cutanée, rash, acné), hypersensibilité (1ère perf.) Surveillance/ Prévention Crème émolliente, dermocorticoïdes, ATB per os si surinfection, antihistaminique (1ère perf) Autres indications ORL 26

Cancer colorectal DCI bévacizumab Spécialité Avastin® Famille/ action Anticorps monoclonal anti-VEGF Réduit la vascularisation des tumeurs Administration Perf. IV de 90min (1ère fois), 60min (2ème) et 30min (perfusions suivantes) Principaux effets indésirables protéinurie ++, hypertension++, thromboses, épistaxie, risque hémorragique Surveillance/ Prévention Bandelette urinaire avant tt, contrôle PA Autres indications Sein, rein, poumon 27

Prévention et traitement des effets indésirables

Alopécie (1/2) Chute des cheveux et de tous les poils totale ou partielle débute 10 à 20 jours après début de la chimio toujours réversible à l’arrêt du traitement, mais problème psychologique +++ Médicaments très alopéciants : les antracyclines (épirubicine, doxorubicine, daunorubicine), les taxanes (docétaxel, paclitaxel) Prévention : information du patient achat du perruque casque réfrigérant 29

Alopécie (2/2) Casque réfrigérant mis en place 10 min avant la chimio protéger les oreilles avant coton ou pansements changement de casque toutes les 20min à garder 2h après la chimio efficace dans environ 1/3 des cas douloureux (sensation d’étau) contre-indications : cancer pulmonaire à petite cellules, métastases crâniennes (cutanées ou osseuses), leucémies, tumeurs cérébrales 30

Mucites (1/2) mucites buccales (ou stomatites) ou gastro-intestinales complication très fréquente de la chimiothérapie et de la radiothérapie Problèmes : douleurs ++, mauvaise alimentation, réduction de doses, report de cure, risque infectieux ++ Anticancéreux impliqués : cyclophosphamide, les taxanes, les anthracyclines, méthotrexate, 5-FU en perfusion continue 31

Mucites (2/2) Prévention : Traitements : remise en état de la dentition avant de commencer les cures hygiène buccale : brossage des dents (doux si thrombopénie) + bains de bouche (eau bicarbonatée, bicarbonate + antifongiques) maintien de la salivation (sucer des glaçons…) Traitements : Traitements antifongiques (fluconazole per os 50 à 100mg/j) Traitements antiviraux (antiherpétiques) Traitement de la douleur 32

Myélotoxicité (1/4)  Anémie  Leuco-neutropénie  Lymphopénie Toxicité fréquente et précoce Mécanisme : destruction des cellules souches hématopoïétiques en voie de différentiation Toxicité réversible, non cumulative et dose-dépendante, le plus souvent Surveillance de la NFS systématique ; bilan obligatoire avant chaque chimio  Anémie  Leuco-neutropénie  Lymphopénie  Thrombopénie 33

Myélotoxicité (2/4) Anémie Définition : taux d’hémoglobine (Hb) < 11g/dl (femme) < 12g/dl (homme) Signes : fatigue, essoufflement, pâleur, baisse de la qualité de vie Traitements :  Erythropoïétine (=EPO)  transfusion de culots globulaires si Hb < à 8 ou 9g/dl => 2 culots/ 24h Aranesp® Eprex® NéoRecormon® 34

Myélotoxicité (3/4) Leuco-neutropénie Définition : leucopénie : globules blancs (GB) < à  2000 /mm3 neutropénie : polynucléaires neutrophiles (PNN) < à  1500 /mm3. Sa gravité dépend de sa sévérité et de sa durée (risque infectieux +++ si GB<1500/mm3 et PNN<500/mm3) Prévention  facteurs de croissance hématopoïétique : G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) Granocyte® lénograstim Neulasta® pegfilgrastim Neupogen® filgrastim 35

Myélotoxicité (4/4) Thrombopénie Définition : plaquettes < 150 000/L Médicaments les plus impliqués : Gemcitabine (Gemzar®) Carboplatine Prévention  réduction des doses d’anticancéreux  transfusion de concentrés plaquettaires si plaquettes < 30 000/l et/ou signes hémorragiques 36

Infections Risque majeur chez le cancéreux, surtout en cas de neutropénie (mortalité importante) Risque lié à la profondeur et à la durée de la neutropénie (risque augmenté après 7 jours) Infections bactériennes le plus souvent (90%) : staphylocoques +++ Fièvre > à 38,3°C chez un patient sous chimiothérapie = urgence vitale Hospitalisation (3 jours minimum) avec éventuellement isolement 2 hémocultures à 1h d’intervalle Antibiothérapie à large spectre 37

Nausées / Vomissements (1/3) L’un des effets indésirables le plus redouté Facteurs de risques individuelles : Femme Moins de 55 ans Sujet anxieux Antécédents de mal du transport Nausées pendant la grossesse Facteurs de risques liés au traitement Hautement émétisant >90% Moyennement émétisant entre 31 et 90% Faiblement émétisant entre entre 10 et 30% Très faiblement émétisant <10% Cisplatine Carboplatine Docétaxel, paclitaxel Bévacizumab (Avastin®) Carmustine Antracyclines (épirubicine) 5-Fluorouracile Bortézomib (Velcade®) Cyclophosphamide HD Irinotecan (Campto®) Gemcitabine (Gemzar®) Cétuximab (Erbitux®) … Oxaliplatine Pemétrexed (Alimta®) Vinca-alcaloïdes 38

Nausées / Vomissements (2/3) Classifications des nausées et vomissements (N/V) N/V précoces ou immédiats : ils surviennent dans les 24h après la chimiothérapie N/V retardés : ils surviennent plus de 24h après la fin de la chimiothérapie, en général entre le 2ème et 7ème jour N/V anticipés : ils peuvent survenir dans les heures ou jours qui précèdent une nouvelle cure de chimiothérapie, chez les patients ayant mal supporté une 1ère cure (anxiété +++) 39

Nausées / Vomissements (3/3) Traitements Corticoïdes Antagonistes dopaminergiques: Motilium®, Primpéran®… peu efficaces contre les N/V chimio-induits Anti-5HT3 = Sétrons : Zophren®, Kytril®, … quasi-systématique , très efficaces À prendre 30 min avant chimio Anti-NK1 : Emend®, Ivemend® pour chimio hautement émétisante et personne à risque en association avec corticoïde et sétron 30 min (IV) à 1h (PO) avant la chimio 40

Toxicité cutanée (1/2) Syndrome « main-pied » Érythème douloureux, souvent précédé de paresthésies au niveau de la plante des pieds et sur la paume des mains Rougeur, œdème, sécheresse de la peau avec desquamation superficielle Médicaments les plus impliqués : Capécitabine - Xeloda® (analague du 5-FU par voie orale) Docétaxel - Taxotère® Doxorubicine liposomale - Caelyx® 5-FU Prévention : éviter chaleur, gants, chaussettes … éviter traumatismes mains et pieds pendant les chimio : moufles réfrigérantes ou bracelets (vasoconstriction) Traitement: trempage des mains et pieds dans eau froide, crème émolliente 41

Toxicité cutanée (2/2) Toxicité spécifique des inhibiteurs de l’EGF (Epidermal Growth Factor) Éruption acnéiforme papulopustuleuse localisée aux zones séborrhéiques Corrélation entre intensité de la toxicité cutanée et survie des patients 3 médicaments impliqués : cétuximab - Erbitux® panituzumab - Vectibix® erlotinib - Tarceva® Traitements Crème émolliente Peroxyde de benzoyle : Cutacnyl®, Eclaran®, Pannogel® ... Dermocorticoïdes (Locapred®, Betneval®, Dermoval®) ATB topiques (érythromycine, clindamycine) ou per os (doxycycline) Eryfluid, Dalacine, Vibramycine 42

Autres toxicités Cardiotoxicité Neurotoxicité Seconds cancers Prévention par formes liposomales des antracyclines (ex : Caelyx®) ou par le Cardioxane® Neurotoxicité Centrale (5-FU, méthotrexate…) Périphérique (vinca-alcaloïdes, taxanes, sels de platine) Seconds cancers Stérilité chimio-induites Traitement des hypercalcémies Souvent liées aux métastases osseuses => traitement par bisphosphonates (ex: Zometa®) Traitement de la douleur Eryfluid, Dalacine, Vibramycine 43

En résumé …prémédication ! Prémédication (quasi-)systématique : 1 corticoïde : ex solumédrol IV 60mg => prévient hypersensibilité et N/V 1 antiémétique : ex Zophren IV 8mg 30 min avant chimio Prémédication au cas par cas : 1 antihistaminique : ex Polaramine => si risque d’hypersensibilité élevé Paracétamol IV 1g (Perfalgan®) => prévient frissons et fièvre (Ac monoclonaux+++) 1 anxiolytique (Tranxène®) => si N/V anticipés Hyperhydratation pour cisplatine (toxicité rénale+++) Eryfluid, Dalacine, Vibramycine 44

Préparation et administration des anticancéreux

Préparation molécules toxiques avec potentiel cancérigène démontré protection des manipulateurs et de l’environnement indispensable En pratique : centralisation à la Pharmacie (obligatoire depuis 1998) => création d’URCC = Unité de Reconstitution des Cytostatiques Centralisée manipulation sous hotte à flux laminaire ou isolateur zone à atmosphère contrôlée (ZAC) Système qualité + personnel formé et dédié Informatisation de l’ensemble du circuit : prescription, préparation et administration => sécurisation +++ 46

Isolateur rigide double poste Préparation Isolateur rigide double poste 47

Préparation 48

Administration des chimiothérapies Posologie adaptée à chaque malade : dose calculée en fonction de la surface corporelle => dose en mg/m² (mg/kg pour les Ac monoclonaux) Voie centrale +++ (toxicité pour les veines) Chambre Implantable Percutanée (CIP) ou « Port-a-cath » (PAC) 49

Administration des chimiothérapies Temps de perfusion spécifique (toxicité accrue si passage rapide) Surveillance+++ Risque d’extravasation (« à côté de la veine ou de la CIP ») Risque de nécrose cutanée avec certaines chimio vésicantes Perfusion sur plusieurs jours Diffuseurs portables Pompes électronique avec cassettes 50

Préparation 51