Les traitements de la Sclérose en Plaques (SEP) Cours IFSI 3ème année 17/03/08 Module de Neurologie Anne Rouault, interne en pharmacie

SEP : maladie dysimmunitaire du SNC Arguments biologiques, histologiques… Effets bénéfiques des ttt immunomodulateurs

Les traitements de la poussée De la maladie de fond Symptomatiques

Traitements de la poussée

Traitement de la poussée: corticoïdes (1) Efficacité :  durée de la poussée +++  des séquelles + Mode d’action : anti-inflammatoire +/- immunosuppresseur Réalité de la poussée?

Traitement de la poussée: corticoïdes (2) Le traitement : bolus de méthylprednisolone principe : 2.5 à 3 g sur 5 jours (perfusions dans 250 mL de G5) Protocoles variables : 500 mg x 5  1000 mg x 3 peu de contre-indications (cœur, dépression, diabète) alternatives : per os 4-6 semaines, ACTH en IM

Les traitements de fond

Traitements de fond : généralités Nombreux essais infructueux (azathioprine, cyclophosphamide…) 3 TTT validés: Interféron bêta recombinant +++ : cytokine immunomodulatrice 1b : BETAFERON® 1a : REBIF ®, AVONEX ® Copolymer (COPAXONE ®) Natalizumab (TYSABRI ®)

INTERFERON BETA - INF ß (1) BETAFERON® - AVONEX® - REBIF® Différences entre les 3 produits : Efficacité? Tolérance? Voies et fréquences d’administration  !!! SC : REBIF® - BETAFERON®, 3/semaine IM : AVONEX® 1/ semaine et doses augmentées progressivement (REBIF® et BETAFERON®) Efficacité diminution des lésions à l’IRM (50%) diminution du nb de poussées (30%) et de leur sévérité diminution du handicap fonctionnel

INTERFERON BETA (2) BETAFERON® - AVONEX® - REBIF® Modalités de prescription: AMM stricte patient ambulatoire forme rémittente (+ rémittente/progressive pour le 1ß) désormais dès 1ères poussées (AVONEX®, BETAFERON®) A ce jour, la durée totale du traitement n'est pas connue. Réévaluation du traitement après 2 ans (examen clinique) Prolongation du traitement : au cas par cas. Arrêt du traitement chez les patients développant une forme chronique progressive de SEP. règles strictes: prescription restreinte (neurologue)

INTERFERON BETA (3) BETAFERON® - AVONEX® - REBIF® Tolérance Syndrome pseudo grippal (fièvre, frissons, sueur, myalgies, malaise, asthénie) au décours de l’injection : 60% des patients au début du ttt et 8 % après 1 an de ttt paracétamol (antalgique antipyrétique) avant l’administration de INFß et pendant les 24 heures suivant chaque injection (ttt préventif et curatif) injection INF ß le soir Majoration des syndromes dépressifs: signaler tout symptômes de dépression et/ou d’idées suicidaires. Concernant les patients qui présentent une dépression : surveillance particulière durant le traitement ttt antidépresseur approprié. Envisager l’arrêt du traitement ?

INTERFERON BETA (4) BETAFERON® - AVONEX® - REBIF® Réactions d’hypersensibilité; rares mais sévères : bronchospasmes, urticaires, réactions anaphylactiques Leucopénie, Thrombopénie, hépatopathie : bilan biologique préalable puis régulier avec NFS, transaminases et créatininémie Réactions inflammatoires locales pouvant aller jusqu’à la nécrose cutanée au point d’injection (10 -15% avec INFβ-1a mais 60% avec INFβ-1b)  varier les points +++  utiliser une technique d'injection stérile Apparitions d’Ac neutralisant (6-30% après 1 à 2 ans) corrélée à une moindre efficacité clinique (recherche Ac pour prévoir épuisement de l’effet thérapeutique?) Si mauvaise tolérance  COPAXONE

INTERFERON BETA (5) BETAFERON® - AVONEX® - REBIF® Précautions : +++ compréhension des objectifs du ttt observance au long cours surveillance +++ à l’administration régulière pendant toute la durée du ttt état psychique contraception efficace (possibilités de troubles menstruels chez la femme en période d’activité génitale)

INTERFERON BETA (7) BETAFERON® - AVONEX® - REBIF® Modalités de conservation de AVONEX® - REBIF® - BETAFERON® : pour tous : A conserver à +2° +8° mais, une fois délivré au patient et en l'absence temporaire de moyen de réfrigération : BETAFERON ® : peut être conservé 3 mois à moins de 25° avant reconstitution REBIF ® peut être conservé à une température < à 25 °C pendant 30 jours maximum. Il doit ensuite être remis au réfrigérateur et utilisé avant la date de péremption.

COPAXONE® acétate de glatimère (1) AMM 2002 : Formes rémittentes mêmes indications que interféron : SEP évoluant par poussées, type récurrent/rémittent initiation et renouvellement : neurologue bénéfice sur le handicap moins bien démontré que pour interféron. injections quotidiennes en sc

COPAXONE® (2) Bonne tolérance (pas d’EI type dépression) réactions très fréquentes au site d’injection érythème, induration, prurit, œdème, inflammation…  changer de sites à chaque administration réactions immédiates très fréquentes mais transitoires dans les minutes qui suivent l’administration bouffées vasomotrices, oppression thoracique…  surveillance +++ à la 1ère administration bilan préalable + suivi régulier (NFS, créatinémie, transaminases)

TYSABRI® natalizumab (1) Immunosuppresseur sélectif inhibe les molécules d’adhésion indications: SEP (très) actives avec échec à INF ttt bien conduit par INF, au moins une poussée dans l’année, lésions à l’IRM SEP rémittente-récurrente sévère d’évolution rapide au - 2 poussées invalidantes ds l’année + lésions à l’IRM ( nb ou évolutives) chez l’adulte diminue la fréquence des poussées et la progression du handicap réservé à l’usage hospitalier médecins spécialistes centre avec accès rapide à IRM

TYSABRI® natalizumab (2) Monothérapie ++, Vérifier : absence d’immunosuppression (bilan biologique) absence de tuberculose (radio thorax + IDR) 300 mg IVL (1h) x 1/ mois après examen clinique + réévaluation du ttt sous surveillance 1 heure après fin de l’injection Réactions liées à la perfusion ? Réactions allergiques ? cas mortels de LEMP décrits, si association à d’autres immunosuppresseurs. CI : INF, COPAXONE, Immunodépression...

Les traitements symptomatiques

Les traitements symptomatiques Spasticité Troubles sphinctériens Douleurs Dépression Tremblements Fatigue

TTT symptomatiques: spasticité (1) Définition : hypertonie musculaire : réflexe myotatique exacerbé avec déficit moteur Usage fonctionnel des membres Inconfort : amplitudes articulaires limitées, douleurs Traitement : Myorelaxants antispastiques Benzodiazepines myorelaxantes Toxine botulique

Traitements de la spasticité (2) LIORESAL® (baclofene) Myorelaxant antispastique Analogue du GABA (neurotransmetteur inhibiteur) diminue la fréquence et l’intensité des spasmes Instauration progressive jusqu’à la dose efficace (Effets indésirables doses-dépendants : somnolences, nausées, vertiges voire hypotonie musculaire: diminuer la poso Si insuffisance rénale : diminuer la posologie

Traitements de la spasticité (3) DANTRIUM® (dantrolène) Myorelaxant antispastique Agit sur le muscle sans modifier la transmission neuromusculaire ou la conduction nerveuse Effets indésirables : somnolence, vertiges, asthénie, confusion mentale  Utiliser à doses très progressives jusqu’à la dose minimale efficace Bilan hépatique à l’instauration puis surveillance mensuelle

Traitements de la spasticité (4) VALIUM ® (diazepam) Antispastique d’efficacité comparable aux précédents Serait cependant plus efficace dans les troubles spastiques d’origine médullaire Mais; posologie efficace allant de 20 à 60 mg/j : risque effets indésirables +++ (somnolence, faiblesse musculaire) MYOLASTAN (tétrazépam) Benzodiazépine utilisée pour ses propriétés myrelaxantes BOTOX® (Toxine botulique) Clostridium botulinum, agent du botulisme Agit au niveau de la plaque motrice: inhibe la libération d’acétylcholine Action curaromimétique Effets « transitoires » car repousse axonale Effets indésirables : paralysie transitoire du muscle injecté (et voisins)

Autres traitements symptomatiques Troubles sphinctériens intérêt +++ du bilan uro-dynamique DITROPAN® (oxybutinine) anticholinergique, diminue la spasticité du détrusor (responsable de mictions impérieuses) effets indésirables de type « atropiniques » pouvant nécessiter l’arrêt du ttt : bouche sèche, mydriase, troubles de l’accomodation, constipation, risque de rétention urinaire…. Douleurs ttt selon l ’origine (contractures? Névralgies?) Névralgies : RIVOTRIL LAROXYL TEGRETOL NEURONTIN Dépression (50% des patients)